Immuntherapien

Neue Waffen gegen den „kalten“ Krebs

Von Stephan Sahm
 - 13:16

Das Immunsystem kann nur dann Eindringlinge in den Organismus, die Erreger von Krankheiten, bekämpfen, wenn seine Radarfunktion intakt ist. Es ist geübt von früher Kindheit an, fremdes Gewebe von eigenem zu unterscheiden und Bakterien und Viren zu erkennen. Krebszellen bilden aufgrund des genetischen Schadens, der Ursache für ihre ungebremste Wucherung ist, eine Vielzahl veränderter Eiweiße und Oberflächenstrukturen aus. Wissenschaftler beschäftigte daher schon seit Jahrzehnten die Frage, warum es dem sonst so einfallsreichen Abwehrsystem nicht gelingt, Tumorzellen zu identifizieren und zu bekämpfen.

Die Versuche, das Immunsystem unspezifisch anzuregen, um die Abwehr gegen den Tumor zu stimulieren - etwa durch Impfungen gegen verbreitete Erreger wie die Tuberkulose -, zeitigten nur bescheidene Erfolge. Erst in jüngster Zeit ist es Wissenschaftlern gelungen, das Immunsystem durch gezielte Eingriffe im Kampf gegen Krebszellen zu ertüchtigen. So können Patienten mit schwarzem Hautkrebs selbst in fortgeschrittenem Stadium mit einer Immuntherapie behandelt werden. Die Therapie führt zur lange anhaltenden Rückbildung der Krebsherde (F.A.Z. vom 22. April 2015). Doch ist die teilweise unter den Experten zu beobachtende Euphorie, die Ergebnisse auf andere Tumorleiden übertragen zu können, der Erkenntnis gewichen, dass Krebs nicht gleich Krebs ist. Was für einen Tumor gilt, muss nicht bei anderen Gültigkeit haben.

Pionierarbeit aus Pennsylvania

Es ist deshalb notwendig, die Vorgänge im Tumor und seiner Umgebung besser zu verstehen. Pionierarbeit leisten Wissenschaftler um Robert Vonderheide von der University of Pennsylvania. Anlässlich der Tagung der amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (GI-ASCO) in San Francisco in der vergangenen Woche gewährte er einen Einblick in das komplexe Wechselspiel zwischen Tumor und Wirt. Die in den vergangenen zwei Jahren zu verzeichnenden Erfolge einer Immuntherapie gelingen demnach nur bei solchen Geschwülsten, in deren Umgebung sich reichlich T-Abwehrzellen finden. Diese Zellen bilden gleichsam ein entzündliches Netzwerk, das das bösartige Gewebe unschädlich machen soll. Doch Immunreaktionen haben eine eingebaute Bremse, sie werden häufig eigenständig wieder herunterreguliert. Bei einigen Tumoren führt dies im Zusammenspiel mit den Gegenreaktionen der Tumoren zu einer Unterdrückung der Abwehr gegen die Krebszellen: Der Tumor entkommt dem Abwehrsystem. Die Wissenschaftler sprechen von einem immunologischen Escape-Phänomen.

Dieses Phänomen kann durch Blockade von Schaltstellen des Immunsystems, den Immun-Checkpoints, wieder rückgängig gemacht werden. Dazu werden Antikörper gegen die entsprechenden Moleküle eingesetzt, etwa der Programmed-Death-Receptor 1, der bei der Regulation der Abwehrreaktion eine zentrale Stellung einnimmt. Beim Melanom ist die Gabe von Immun-Checkpoint-Blockern wirksam. Doch bei der Mehrzahl anderer Tumoren helfen die neu zugelassenen Medikamente nicht oder nur wenig. Das bestätigten nicht zuletzt die Auswertungen einer Reihe von Studien, die in San Francisco vorgestellt wurden.

Kritik an Krebsforschung

Nach Ansicht von Robert Vonderheide war dies absehbar. Er übte so Kritik an der in der Krebsforschung verbreiteten Praxis, ein Medikament, das sich bei der Behandlung eines Tumorleidens bewährt hat, voreilig in Studien bei Patienten mit anderen bösartigen Krankheiten zu testen. Ein genauer Blick auf die Vorgänge in der Umgebung um einen Tumor hätte seiner Ansicht nach vor der Enttäuschung bewahren können. Bei der Mehrzahl der Tumorkrankheiten finde man in der Umgebung der Geschwulst überhaupt keine T-Zellen. Es fehlt die Entzündungsreaktion. Diese Tumore seien nicht „heiß“, so Vonderheide. Der Jargon der Wissenschaftler unterscheidet im Blick auf das Vorhandensein oder Fehlen der T-Zellen „heiße“ von „kalten“ Geschwülsten. Nur bei heißen Tumoren spiele der Escape-Mechanismus eine Rolle, der dem Tumor zu weiterem Wachstum verhilft.

Kalte Tumoren seien gegenüber dem Immunsystem privilegiert, wie es die Immunologen nennen. Die Abwehr nimmt den Tumor nicht wahr. Bei der Unterdrückung der Immunreaktion spielen offenbar Proteine eine Rolle, die von Onkogenen der Tumoren kodiert werden. Es kommt daher darauf an, das Immunsystem gegen den Tumor neu zu aktivieren. Gelinge dies, könne in einem zweiten Schritt die Gabe von Checkpoint-Inhibitoren sinnvoll sein, um die zeitliche Begrenzung der Abwehrreaktion wieder aufzuheben.

„Kalter“ Tumor

Das Karzinom der Bauchspeicheldrüse zählt zu den kalten Tumoren. Nur bei einer Variante finden sich T-Zellen in geringer Anzahl in der Umgebung der Geschwulst. Zudem bilden die Tumoren keine neuen Epitope aus. Dies sind die determinierenden Oberflächenstrukturen einer Zelle, die eine Immunreaktion provozieren. Die finden sich dagegen bei anderen Krebsarten häufig. Dies scheint eine zusätzliche Ursache dafür zu sein, warum das Immunsystem beim Bauchspeicheldrüsenkrebs stumm bleibt.

Diese Befunde sind vermutlich Grund für die Bösartigkeit des Krebses der Bauchspeicheldrüse. Er rechnet zu den gefährlichsten Tumorkrankheiten. Zwar steht er nur an siebter Stelle der Tumorhäufigkeit. Jedoch verursacht die Krankheit jeden zweiten Krebstodesfall. Meist werden die Tumoren erst dann entdeckt, wenn eine Operation nicht mehr möglich ist. Zudem sind Rückschlage nach operativer Entfernung sehr häufig. Alle bisherigen Behandlungen erweisen sich als nur vorübergehend hilfreich.

Im Tierversuch erfolgreich

Vonderheide und seine Mitarbeiter haben in Tierversuchen nun gezeigt, wie sich gegen Tumoren der Bauchspeicheldrüse eine Abwehrreaktion induzieren lässt. Dem Immunsystem, so ihre Annahme, muss zunächst ein Epitop aus dem Tumor zur Erkennung zugänglich gemacht werden. Das gelingt durch einige Zytostatika, wie sie in der herkömmlichen Therapie Verwendung finden. Es handelt sich dabei gleichsam um eine Vakzinierung durch die Chemotherapie. In der Verbindung mit der Gabe eines Antikörpers, der Makrophagen anregt, werden die bislang in der Umgebung fehlenden T-Zellen angezogen und aktiviert. Mittels Checkpoint-Blockern wird sichergestellt, dass die Abwehrreaktion sich nicht abstumpft. Im Tierversuch war diese Therapie erfolgreich. Jetzt laufen die ersten Untersuchungen bei Patienten mit Krebs des Pankreas. Vermutlich sind nicht alle Chemotherapeutika geeignet. Es gilt herausfinden, welche Medikamente im Zusammenwirken mit den Antikörpern eine Immunreaktion gegen die Tumoren bewirken können.

Viele Ansätze der Tumorbehandlung, in die die Wissenschaftler große Erwartungen gesetzt hatten, haben sich als unzureichend erweisen. Das war das Resümee nicht weniger Studien, die bei der Tagung präsentiert wurden. Insofern darf man das Ärztetreffen als ehrlich und vielleicht ernüchternd bezeichnen. Doch die von Robert Vonderheide und seiner Arbeitsgruppe vorgelegten Ergebnisse könnten den Weg zu einer neuartigen Tumortherapie weisen. Vonderheide entwarf die Vision einer Impfung gegen Krebs überhaupt.

Denn bei ihren Untersuchungen zur Toleranz des Immunsystems gegenüber Krebszellen sind Wissenschaftler auf ein bei nahezu allen Krebsarten nachweisbares Epitop gestoßen, das hTert-Protein. In gesunden Zellen ist es nur sehr selten zu finden. Die Idee ist es nun, dieses Antigen dem Immunsystem zusammen mit den aktivierenden Faktoren zu präsentieren. Dann sollte die Körperabwehr in der Lage sein, beim Auftreten von Tumorzellen diese zu erkennen und zu beseitigen. In ersten Experimenten wird diese Form der Vakzine bei Patienten mit hohem Risiko des Auftretens von Tumoren, etwa bei Trägerinnen des Gens für erblichen Brustkrebs oder bei Patienten mit hohem Risiko eines Wiederauftretens eines Tumors - etwa nach Operation eines Bauchspeicheldrüsentumors - getestet.

Quelle: F.A.Z.
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