Medizin-Nobelpreis

Maßgeschneidertes Erbgut beflügelt die Phantasie

Von Reinhard Wandtner
08.10.2007
, 18:16
Der Anruf, von dem jeder Forscher träumt: Nobelpreis für Mario Capecchi
Das zielgenaue Einbauen und Ausschalten von Genen ist zu einem der wichtigsten biomedizinischen Werkzeuge geworden. Grundlage sind die Forschungen von Mario Capecchi, Oliver Smithies und Martin Evans. Reinhard Wandtner würdigt ihre mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnete Arbeit.
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Manches lernt man erst wirklich zu schätzen, wenn es abhanden gekommen ist. Das gilt auch für Körperfunktionen. Solange etwa die Durchblutung der Herzkranzgefäße nicht stockt oder man ohne Schwierigkeiten joggen kann, denkt man kaum über die Eigenschaften von Blutgefäßen und Gelenken nach. Solange der Organismus einwandfrei arbeitet, ist alles gut. Es mag daher erstaunen, dass der diesjährige Nobelpreis für Medizin oder Physiologie für Forschungen vergeben wird, die darauf zielen, Körperfunktionen zu stören. Mario Capecchi, Martin Evans und Oliver Smithies haben eine Möglichkeit gefunden, durch gezielte Eingriffe in das Erbgut von Mäusen und die Züchtung sogenannter Knockout-Tiere viel über die Ursachen von Entwicklungsstörungen und Krankheiten herauszufinden, wenn auch um den Preis ungezählter Tierexperimente. Zudem wurde die Hoffnung auf neue Behandlungsverfahren beflügelt.

Die hohe Auszeichnung steht für eine nicht alltägliche Erfolgsgeschichte in der Wissenschaft, bei der sich mehrere Puzzleteilchen im Laufe der Jahre zu einem vollständigen Bild zusammengefügt haben. Beim Legen des Puzzles haben die drei Forscher an unterschiedlichen Stellen begonnen. Mario Capecchi und Oliver Smithies konzentrierten sich auf die gezielte Veränderung von Genen durch homologe Rekombination. Darunter verstehen Biologen einen Vorgang, bei dem Teile zwischen dem mütterlichen und väterlichen Strang eines Chromosoms ausgetauscht werden. Diesen natürlichen Prozess wollten die Forscher dazu nutzen, fremde Genschnipsel in das Erbgut von Säugetierzellen einzuschleusen. Im Jahr 1982 gelang Capecchi der Nachweis, dass die Zelle tatsächlich über geeignete Enzyme verfügt.

Homologe Rekombination als Sackgasse

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Unabhängig von Capecchi hatte Smithies beharrlich seine schon um 1960 entstandene Vorstellung weiterentwickelt, homologe Rekombination könne zur Reparatur mutierter Gene genutzt werden. Im Jahr 1985 berichtete er über den gelungenen Versuch, ein kurzes Stück Erbgut, ein sogenanntes Plasmid, in das Gen für das Eiweiß Globin einzufügen. Damit verstummten jene skeptischen Stimmen aus Forscherkreisen, die prinzipielle Zweifel daran erhoben, dass ein in den Zellkern verfrachtetes fremdes Gen in dem riesigen Gewirr von DNS-Strängen die genau passende Stelle finden könne. Mit einem ausgeklügelten Verfahren gelang es Smithies, aus 4400 Zellen nach und nach eine herauszufischen, bei der dieser Prozess stattgefunden hatte. Im Jahr 1988 schließlich stellte Capecchi eine ähnliche Technik vor. Sie eröffnete sogar die Aussicht, praktisch jedes beliebige Gen zu ersetzen.

Die Mitarbeiter Capecchis gratulieren ihrem Chef
Die Mitarbeiter Capecchis gratulieren ihrem Chef Bild: AP

Während Capecchi und Smithies in den Vereinigten Staaten die Möglichkeiten der homologen Rekombination ausloteten, widmete sich der Brite Martin Evans jenen Zellen, die in jüngerer Zeit immer wieder für Schlagzeilen sorgen - den embryonalen Stammzellen. Erst durch seine Arbeiten ließ sich das Puzzle vervollständigen, denn lange mündete die im Labor angeregte homologe Rekombination in einer Sackgasse: Die verwendeten embryonalen Karzinomzellen entwickelten sich nicht weiter. Um gentechnisch veränderte Tiere züchten zu können, hätte man die genetische Information in die Keimbahn einbringen müssen, also in Ei- und Spermazellen. Das erwies sich indes als gewaltige Hürde. Evans fühlte sich dadurch angespornt, stattdessen embryonale Stammzellen als Werkzeug verfügbar zu machen, denn aus ihnen kann sich ein vollständiger Organismus entwickeln.

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Schon mit Lasker-Preis ausgezeichnet

Die ersten Versuche, geeignete Stammzellen aus Embryonen von Tieren zu gewinnen, sorgten für Ernüchterung. Die Ausbeute war nämlich äußerst dürftig. Das änderte sich erst, als Evans und sein Kollege Matt Kaufman Anfang der achtziger Jahre dazu übergingen, Mäuseembryonen länger als üblich in der Laborschale zu kultivieren. Nun ließen sich embryonale Stammzellen in ausreichender Zahl isolieren. In diese bauten die Forscher mit Hilfe von Viren fremdes Erbmaterial ein und injizierten die gentechnisch veränderten Stammzellen in andere Mäuseembryonen. In eine "Mäuse-Leihmutter" verpflanzt, entwickelten sich diese weiter und führten zur Geburt von Mäusen mit Körperzellen unterschiedlicher Abstammung. Als man solche Mosaik-Mäuse kreuzte, stellte sich heraus, dass die fremden Gene auch bei deren Nachwuchs auftauchten, also in die Keimbahn übergegangen waren.

In Kombination mit dem von Capecchi und Smithies vorangetriebenen Verfahren zum zielgenauen Einbauen oder Ausschalten von Genen wurden die embryonalen Stammzellen umgehend zu einem der wichtigsten biomedizinischen Werkzeuge. Schon 2001 haben die drei Forscher daher den renommierten Lasker-Preis erhalten. Mittlerweile gibt es Heerscharen von Knockout-Mäusen, insgesamt mehr als 10.000 Gene wurden spezifisch verändert. An diesen Tieren erforscht man zum einen grundlegende Entwicklungsvorgänge, zum anderen Krankheiten wie Krebs, Diabetes und neurodegenerative Leiden.

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Quelle: F.A.Z., 09.10.2007, Nr. 234 / Seite 39
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