Boom der Design-Antikörper

Tumor im Würgegriff

Von Hildegard Kaulen
20.09.2021
, 19:10
Eine fast dreitausendfach vergrößerte und nachträglich eingefärbte Tumorzelle, die  von  vier  zytotoxischen T-Zellen attackiert wird
Antikörper sind die zielgerichteten Waffen des Immunsystems im Kampf gegen Viren – und immer mehr auch in der Krebsmedizin. Dabei hilft es, dass sich die Naturmoleküle künstlich hochrüsten lassen und die Waffensysteme vernetzen können.

Ein Antikörper, zwei Angriffspunkte – mit diesem Slogan lässt sich das Konzept hinter einer Wirkstoffklasse beschreiben, die wegen ihres enormen medizinischen Potentials eine regelrechte Goldgräberstimmung in den Chefetagen der pharmazeutischen Industrie ausgelöst hat: die bispezifischen Antikörper. Antikörper gehören zum Immunsystem und binden mit den beiden Armen ihrer Y-förmigen Struktur an ein Zielmolekül, das sogenannte Antigen. Anders als die natürlichen Antikörper, die immer nur ein einziges Antigen erkennen und damit monospezifisch sind, erkennen die im Labor erzeugten bispezifischen Antikörper zwei Antigene und können damit auch zwei Aufgaben erfüllen. Die kluge Wahl dieser Antigene – und das ist der Grund für die neue Euphorie – eröffnet therapeutische Möglichkeiten, die weit über das hinausgehen, was man von der reinen Kombination zweier Antigen-Bindungsstellen in einem einzigen Molekül erwarten kann. Das Spektrum reicht von der Mobilisierung des Immunsystems über die doppelte Blockade von Stoffwechselwegen bis hin zur Vernetzung von Rezeptoren oder anderen Biomolekülen. Im Kampf gegen Coronaviren, aber vor allem in der Krebsmedizin sind die Erwartungen jedenfalls hoch.

Dort besteht die aktuelle Paraderolle der bispezifischen Antikörper darin, Immunzellen mit Killerfunktion – so­genannte zytotoxische T-Zellen – in die unmittelbare Nähe der Tumorzellen zu schaffen. Dafür nehmen die bispezi­fischen Antikörper über eine Antigen-Bindungsstelle Kontakt zu den Killerzellen auf, über die andere Bindungsstelle zu den Tumorzellen. Seite an ­Seite ins Schlepptau genommen, kommen sich beide Zellen derart nahe, dass die Killerzellen aktiviert werden und den Tumorzellen einen Todesstoß geben können. Damit funktionieren diese bispezifischen Antikörper ähnlich wie die sogenannte CAR-T-Zell-The­rapie, die ebenfalls seit Jahren für ­Aufmerksamkeit in der Krebsmedizin sorgt – wobei die bispezifischen Antikörper einige Pluspunkte für sich ver­buchen können.

Bei der CAR-Therapie suchen die Killer-T-Zellen mit einem antikörperähnlichen Eiweiß nach den Tumorzellen, das allerdings zuerst auf ihrer Oberfläche installiert werden muss. Das geschieht im Labor und kostet Zeit. Die CAR-Therapie muss zudem für jeden Patienten maßgeschneidert werden und ist strikt reguliert. Ein bispezifischer Antikörper kann im Prinzip für jeden Patienten verwendet werden, der das entsprechende Antigen auf seinen Tumorzellen trägt, und wäre, falls geboten, sofort einsetzbar. CAR-Zellen sind zudem schwerer zu steuern, weil sie ein „lebendes Medikament“ sind und sich im Körper des Patienten vermehren. Bei Problemen können sie nicht einfach wieder an die Leine gelegt werden. Ein bispezifischer Antikörper verschwindet dagegen nach Stunden oder Tagen aus dem Blut. Trotzdem müssen sich auch bispezifische Antikörper zu benehmen wissen. Sie sind keine natürlichen Moleküle, sondern Designer-Moleküle aus dem Labor. Viele Kandidaten scheitern an den Nebenwirkungen.

Modell eines Immunglobulin-G-Antikörpers.
Modell eines Immunglobulin-G-Antikörpers. Bild: Science Photo Library

Der erste bispezifische Antikörper, der dem skizzierten Prinzip folgt, wurde 2009 zugelassen und 2017 wieder vom Markt genommen. 2014 wurde dann mit Blinatumomab ein zweiter auf diesem Therapieprinzip beruhender Antikörper zugelassen. Er wird bei Formen von Blutkrebs eingesetzt. Derzeit sind mehr als hundert verschiedene bispezifische Antikörper in der klinischen Entwicklung. Es gibt auch Bemühungen, nicht nur zytotoxische T-Zellen für eine Attacke auf das Immunsystem zu rekrutieren, sondern auch sogenannte NK-Zellen oder natürliche Killerzellen. Mit ihnen würde eine andere Ebene der Immunabwehr aktiviert werden.

Dass das Immunsystem grundsätzlich in der Lage ist, Krebs zu beseitigen, wurde schon vor über 150 Jahren gezeigt. 1866 hatte der Bonner Chirurg Wilhelm Busch beobachtet, dass mit dem Abklingen einer schweren Infektion auch der Tumor einer Patientin verschwunden war. Eine ähnliche Beobachtung hatte auch William Coley in New York gemacht. Dort führte eine Wundinfektion nach der unvollständigen Entfernung eines Weichteiltumors im Mund dazu, dass das durch die Infektion aufgestachelte Immunsystem beides beseitigte, die Infektion und den restlichen Tumor. Die Bemühungen, daraus eine Therapie zu machen, scheiterten allerdings. Das Aufkommen der Chemotherapie, die Erfolge der Chirurgie und der Radiotherapie bescherten der Immuntherapie erst einmal das Aus. In den 1980er-Jahren wurden dann die ersten therapeutische Antikörper entwickelt – allesamt monospezifisch, also mit einem einzigen Angriffspunkt. Einige dieser Antikörper markieren Zellen, damit sie vom Immunsystem entsorgt werden, andere lösen die Bremsen des Immunsystems, damit es nicht mehr vom Tumor ausgetrickst wird. Wieder andere blockieren Rezeptoren oder fangen Botenstoffe ab. Therapeutische Antikörper wie etwa Trastuzumab gegen Brustkrebs oder Bevacizumab gegen Darmkrebs sind heute aus der Krebsmedizin nicht mehr wegzudenken.

Auch die bispezifischen Antikörper haben eine lange Geschichte. Der erste wurde schon 1961 entwickelt. Allerdings kam die Forschung schnell ins Stocken, weil die klassische Y-Struktur Probleme machte. Nicht selten gab es schlichtweg nicht genug Platz für die Bindung beider Antigene im Umfeld der Y-Stuktur. Bispezifische Antikörper brauchen also auch eine Form, die ihrer doppelten Aufgabe gerecht wird. Zudem ließ anfangs ihre Halbwertszeit im Blut zu wünschen übrig. Der zugelassene Antikörper Blinatumomab etwa muss einen Monat lang als Dauerinfusion verabreicht werden, weil er innerhalb weniger Stunden abgebaut wird. Über die Jahre wurden daher verschiedene Antikörperformate entwickelt, um diese Herausforderungen zu meistern. Heute werden oft nur noch die Antigen-Bindungsstellen oder die Arme als bispezifische Antikörper verwendet, nicht mehr die gesamte Y-Struktur. Während sich die Wissenschaftler also in den vergangenen Jahrzehnten hauptsächlich mit technologischen Fragen beschäftigt haben und verschiedene Plattformen für die Erzeugung geeigneter bispezifischer Antikörper entwickelt haben, konzentrieren sie sich heute auf die Exploration des Potentials und darauf, welche Anforderungen für die anvisierten Aufgaben an das Design gestellt werden müssen – nicht nur in der Onkologie.

Dabei wird grundsätzlich zwischen bispezifischen Antikörpern unterschieden, die beide Antigene gleichzeitig binden müssen, um zu funktionieren – wie bei der Mobilisierung der Killer-T-Zellen –, und solchen, die zuerst das eine und dann das andere Antigen binden – entweder räumlich oder zeitlich versetzt. Diese Differenzierungen machen viele Anwendungen möglich. Eine Antigen-Bindungsstelle könnte zum Beispiel wie ein Schlüssel funktionieren und dem Antikörper Zutritt zum Innern der Zelle verschaffen. Über die zweite Antigen-Bindungsstelle könnte dort dann ein Stoffwechselweg blockiert oder eine giftige Fracht punktgenau abgeladen werden. Bispezifische Antikörper könnten auch helfen, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, die das Gehirn zu einer Festung macht. Der Wettlauf um die besten Ideen hat gerade erst begonnen. Gleichzeitig wird auch schon der nächste Schritt in den Blick genommen, die Entwicklung von tri- oder multispezifischen Antikörpern, die viele Prozesse gleichzeitig beeinflussen und wie Dirigenten funktionieren könnten. Einige Biomoleküle könnten von ihnen zur Mäßigung aufgerufen werden, andere darum gebeten werden, aufzutrumpfen. Allerdings ist das noch Zukunftsmusik. Erst einmal müssen sich die vielen Entwicklungskandidaten bewähren. Derzeit ist nicht einmal eine Handvoll bispezifischer Antikörper zugelassen worden, einer davon ist schon wieder abberufen worden.

Quelle: F.A.Z.
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