Gentechnik

Können wir es besser?

Von Jörg Albrecht und Sonja Kastilan
23.03.2015
, 10:34
Vererbung ist Glückssache. Noch.
Dem unvollkommenen Menschen auf die Sprünge zu helfen ist ein alter Traum. Vor allem für Genetiker. Jetzt sind sie ihrem Ziel wieder ein Stück näher gekommen.

Wer die Debatte um die Gentechnik schon länger verfolgt, kann das Vokabular im Schlaf aufsagen. In periodischen Abständen ist von einem Durchbruch die Rede, von einem Meilenstein, einer Revolution, die einen „major impact“ auf die gesamte Forschung haben wird. Und jedes Mal sind „dramatische Fortschritte“ zu erwarten.

Das war so, als in den fünfziger Jahren die Doppelhelixstruktur der DNA aufgeklärt wurde. Das war in den sechziger Jahren so, als es gelang, das genetische Alphabet zu entziffern. Ähnlich groß war die Aufregung in den siebziger Jahren, als die Wissenschaftler mit Hilfe bakterieller Enzyme darangingen, DNA unterschiedlichster Herkunft zu kombinieren. In den achtziger Jahren kamen die Stammzellen hinzu, in den Neunzigern das Klonen, zehn Jahre später die komplette Sequenzierung des menschlichen Genoms. Und nun ein neues Meisterstück.

Worum geht es diesmal? Es geht um den mikrochirurgischen Eingriff in das Erbgut lebender Zellen. Der wurde zwar schon seit den Frühzeiten der Gentechnik praktiziert. Aber niemals mit solcher Präzision. Und auch nicht mit einer derart eleganten Methode, die gleichzeitig so simpel ist, dass sie jeder halbwegs fortgeschrittene Laborant zuwege bringt. Sie wird, wie in der Molekularbiologie üblich, unter Akronym gehandelt: CRISPR-Cas 9 ist die offizielle Bezeichnung, die nicht unbedingt verständlicher wird, wenn man sie als „clustered regularly interspaced short palindromic repeats“ auflöst, denen ein „Crispr-associated protein“ mit der Nummer neun zur Seite steht.

In Bakterien entdeckt: Aus dem Enzym Cas 9 und einer RNA setzt sich ein System zusammen, das zielsicher DNA schneiden oder austauschen kann.
In Bakterien entdeckt: Aus dem Enzym Cas 9 und einer RNA setzt sich ein System zusammen, das zielsicher DNA schneiden oder austauschen kann. Bild: F.A.Z.

Das Fachchinesisch einmal beiseitegelassen, basiert das Ganze auf einer Entdeckung, die man in den achtziger Jahren bei Bakterien gemacht hat. Ungefähr die Hälfte von ihnen (und an die neunzig Prozent der Vertreter aus der Gruppe der Archebakterien) besitzen einen Verteidigungsmechanismus, der sie vor eindringenden Phagen und Viren schützen soll. Zu diesem Zweck verleiben sie ihrem Erbgut einen Teil des feindlichen Erbgutes ein – ebenjene wiederholten palindromischen Nukleinsäuresequenzen, die von vorn wie hinten symmetrisch zu lesen sind, samt den dazwischenliegenden Abschnitten. Die so gespeicherte Information funktioniert wie ein primitives Immunsystem: Kommt es erneut zu einer Virusinfektion, erinnert sich die Zelle und spuckt eine Kopie der eingebauten Fremd-DNA aus, welche den Eindringling auf noch nicht restlos verstandene Weise lahmlegt.

Als japanische Forscher diesen Fund vor dreißig Jahren publizierten, hielt sich das Interesse der Fachkollegen in Grenzen. Explodiert ist die Nachfrage erst im August 2012, als in Science ein Artikel erschien, der beschrieb, wie man das bakterielle Abwehrsystem in eine programmierbare Schere verwandeln könne, mit der sich Genome beliebiger Herkunft redigieren ließen. So exakt, wie man einen vorliegenden Text kürzt oder umschreibt.

Ein Schweizer Messer für Gentechniker

Die Arbeit ist seitdem tausendfach zitiert worden. Die beiden Hauptautorinnen Jennifer Doudna, damals wie heute an der University of California in Berkeley, und Emmanuelle Charpentier, damals an der schwedischen Universität in Umeå und heute unter anderem am Braunschweiger Helmholtz-Institut für Infektionsforschung tätig, werden mittlerweile für den Nobelpreis gehandelt. Ihr CRISPR-Konstrukt hat sich in Windeseile verbreitet. Um seine eigenen Scheren zu basteln, benötigt ein Forscher nur die einschlägige Software, die frei erhältlich ist, und kann dann für 55 Dollar plus Versandkosten bei der Organisation Addgene in Cambridge, Massachusetts, unter Tausenden von Gensequenzen wählen, welche er in die Zange nehmen möchte. Für besonders arm ausgestattete Labors in unterentwickelten Ländern gibt es Rabatt. Es ist das erklärte Ziel von Addgene, möglichst jedem Molekularbiologen einen Zugang zu verschaffen.

Nun hat es auch vor der Entwicklung des neuen Wunderwerkzeugs Methoden gegeben, Gene an- und abzuschalten oder zu modifizieren. Dazu gehörten sogenannte Knock-out-Mäuse oder andere Zaubereien wie „Zinkfinger-Nukleasen“ (Sonntagszeitung v. 27. 2. 2011) und „TAL-Effektoren“ (Sonntagszeitung v. 26. August 2012). Aber die Verfahren waren tricky, nicht jedem zugänglich und zeitintensiv. Mit CRISPR steht nun eine Art Schweizer Messer für Gentechniker zur Verfügung. Was früher Jahre dauerte, braucht bloß noch Monate, die Arbeit von Monaten kann innerhalb von Wochen erledigt werden.

Für Forscher, die an Grundsatzfragen arbeiten, sind das paradiesische Zeiten. Wie lassen sich die Umbauten im Erbgut verstehen, die so typisch für Krebs sind? Welche Gene sind an komplexen Krankheiten beteiligt? Wie wird die Entwicklung eines Lebewesens von der befruchteten Eizelle bis zum fertigen Organismus gesteuert? Das sind fundamentale Vorgänge, die sich unserem Verständnis noch weitgehend entziehen. In einfache Gesetze lassen sie sich jedenfalls nicht fassen. Deshalb sind die Folgen eines Eingriffs auch nicht ganz so einfach abzusehen wie beim Einbau einer neuen Dichtung durch den Klempner.

Doch fröhliche Unbekümmertheit war immer ein Begleiter der Gentechnik. So ist, noch ehe man sie in allen Einzelheiten verstanden hat, die neue Methode auf zahlreiche praktische Anwendungen hin geprüft worden. Man hat an Zebrafischen, Mäusen, Ratten und Affen genetische Veränderungen vorgenommen und getestet, wie stabil sie sind. Man hat demonstriert, dass es bei Reis, Weizen und Hirse funktioniert, also bei den wichtigsten Getreidearten. Der Phantasie scheinen zurzeit kaum Grenzen gesetzt.

Vorwärts in den Transhumanismus

„Die Methode ist auch im Hinblick auf die therapeutische Anwendung beim Menschen vielversprechend“, sagt Emmanuelle Charpentier. Sie hat, neben ihren zahlreichen akademischen und sonstigen Verpflichtungen, das Schweizer Biopharmaunternehmen CRISPR Therapeutics mitbegründet, das sich zum Ziel gesetzt hat, Wege zur Behandlung schwerer Erbkrankheiten zu finden. Eine somatische Gentherapie, also der Ersatz von schadhaftem Erbmaterial in bestimmten Körperzellen, scheint in greifbare Nähe zu rücken. Aussichtsreiche Kandidaten wären Patienten mit Blutkrankheiten wie der Sichelzellanämie oder der β-Thalassämie, bei denen aufgrund von kleinen Gendefekten fehlerhafte rote Blutkörperchen gebildet werden. Mit reparierten Stammzellen aus dem Knochenmark könnte das gelingen. Auch manche Krankheiten der Leber wären theoretisch so behandelbar, weil die Leber zu den Organen zählt, deren Gewebe sich rasch erneuert.

Andere Forscher hegen kühnere Pläne. Die Rede ist davon, das HI-Virus aus den Zellen von Aidspatienten herauszuschneiden und die Krankheit damit dauerhaft zu heilen. Oder eine lebenslange Immunität gegen Infektionen aller Art zu übertragen. Besonders weit lehnt sich George Church von der Harvard Medical School aus dem Fenster. Um zu zeigen, was machbar ist, will er mit Hilfe der neuen Technik innerhalb weniger Jahre das ausgestorbene Mammut neu erschaffen. Das geht weit über die Reparatur von Gendefekten hinaus. Church zeigt, wie die MIT Technology Review Anfang März berichtete, bei Vorträgen vor selbsternannten „Transhumanisten“ gern eine Folie, auf der zehn genetisch verankerte Eigenschaften zu sehen sind, mit denen man Menschen quasi impfen könnte. Da wären beispielsweise Knochen, die so hart sind, dass darin ein chirurgischer Bohrer stecken bleiben würde; oder Enzyme, die den Cholesterinspiegel niedrig halten und vor Herzinfarkt schützen; oder ein Gen, das man bei Isländern gefunden hat und das anscheinend vor Alzheimer bewahrt.

Nüchterner betrachtet geht es erst einmal darum, die möglichen Risiken und Schwachstellen der Methode auszuloten. Ehe sie in den Bereich klinischer Anwendung gelangt, ist zum Beispiel das „off-target“-Problem zu klären. Der RNA-Enzym-Komplex, auf dem die CRISPR-Methode beruht, steuert nicht immer nur die gewünschten Ziele im Erbgut an. Er schneidet sie gelegentlich auch anderswo. Die Methode sei zwar sehr spezifisch, aber keineswegs perfekt, sagen Forscher, die tagtäglich damit arbeiten. Wie hoch die Erfolgsquote ist, hängt unter anderem vom Zelltyp und von der Zielsequenz ab. Wie die zellulären Reparaturmechanismen auf den Eingriff reagieren, ist nicht in allen Fällen vorhersehbar. Und wenn es nicht bloß um Zellen geht, sondern um komplexe Organismen wie Mäuse oder Affen, weiß man auch noch nicht so recht, wie die sich auf Dauer entwickeln werden.

„Finger weg von der menschlichen Keimbahn!“

Doch Bedenken dieser Art sind allem Anschein nach nicht Konsens unter allen Beteiligten. Seit einiger Zeit kursieren Gerüchte, dass in dem einen oder anderen Labor Versuche unternommen werden, ein bislang tiefverankertes Tabu zu brechen. Die Technology Review verfolgte die Spur und traf im Labor von George Church auf eine Nachwuchsforscherin, die ihm ganz offen ein Experiment mit menschlichen Eizellen schilderte. Sie würden von einer Patientin stammen, die eine Mutation in einem Gen trägt, das ein deutlich erhöhtes Risiko für Brustkrebs mit sich bringt. Durch den CRISPR-Befehl „suchen und ersetzen“ könne man ihre Eizellen umprogrammieren und auf diese Weise gesunden Nachwuchs zeugen.

Das wäre ein Eingriff in die menschliche Keimbahn, wie er in vielen, aber längst nicht allen Staaten der Welt verboten oder streng reguliert ist. Dem Reporter gelang es nicht, herauszufinden, ob das Experiment tatsächlich stattgefunden hat, noch im Stadium der Vorbereitung ist oder bereits zur Veröffentlichung vorgesehen.

Ähnliche Versuche sollen außerdem bei einer amerikanischen Firma namens OvaScience, in Großbritannien und in China stattgefunden haben. Käme das heraus, wäre, ähnlich wie beim reproduktiven Klonen oder beim Züchten embryonaler Stammzellen, mit einem Sturm der Empörung zu rechnen. So erklärt es sich auch, dass in der vergangenen Woche ein Appell in Science erschien, der dringend dazu aufforderte, alle Anwendungen der CRISPR-Methode an menschlichen Keimzellen und Embryonen vorerst auf Eis zu legen. Unterzeichnet hatten ihn 18 führende Experten, darunter graue Eminenzen wie David Baltimore und der Nobelpreisträger Paul Berg, aber auch George Church und Jennifer Doudna. Eine Woche zuvor hatte Nature einen ähnlichen Aufruf veröffentlicht, der auf ein Treffen zurückging, bei dem sich Anfang des Jahres führende Vertreter der amerikanischen Biotechszene im kalifornischen Napa Valley beraten hatten. Auch hier hieß es: „Finger weg von der menschlichen Keimbahn!“

Die Motive der Forscher, die jetzt vor dem eigenen möglichen Tun warnen, sind verständlich. Es ist nicht bloß Edelmut, der sie treibt. Die meisten von ihnen halten Patente oder sind mit diversen Start-up-Unternehmen verbandelt, die kommerzielle Ziele verfolgen. Wenn die Öffentlichkeit den Eindruck gewinnen sollte, sie würden es zu weit treiben, könnte das bitter für sie enden. Das hoffnungsvolle Feld der Genomschneiderei könnte, kaum eröffnet, moralisch und juristisch ins Abseits geraten.

Quelle: F.A.S.
Autorenporträt / Kastilan, Sonja
Sonja Kastilan
Verantwortlich für das Ressort „Wissenschaft“ der Frankfurter Allgemeinen Sonntagszeitung.
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