Immunologie

Tricks mit Y

Von Volker Stollorz
31.03.2009
, 07:30
Am Anfang galten Antikörper-Präparate als die „magischen Kugeln“ der Krebstherapie. Dann wollte niemand mehr etwas von ihnen wissen. Doch die Erfolgsgeschichte des ersten zugelassenen Antikörper-Präparats Rituximab zeigt, dass es sich lohnen kann, gegen alle Bedenken weiterzumachen.
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Manche bleiben selbst dann von ihrer Idee überzeugt, wenn die Pleite droht. Antonio Grillo-Lopez ist so ein Mensch. Der Mediziner, dem Mitschüler in der Abschlussklasse in Puerto Rico weissagten, er werde einmal „ein Heilmittel gegen Krebs entdecken“, verfolgte genau diese Mission hartnäckig. Heute kann er auf eine der großen Erfolgsgeschichten der Krebsmedizin zurückblicken.

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Vor 15 Jahren drohte seinem Arbeitergeber das Aus. Die Biotechnologie-Firma IDEC in San Diego hatte sich als eine der ersten vorgenommen, aus Krebspatienten Antikörper zu isolieren und im Labor zu vervielfältigen. Schon der deutsche Nobelpreisträger Paul Ehrlich hatte im 19. Jahrhundert davon geträumt, diese „magischen Kugeln“ gegen Tumore in Stellung zu bringen. Denn diese Waffen der natürlichen Immunabwehr haften wie Magnetpfeile an ihren Zielen und markieren sie so als fremd.

Ein heikler Engpass

IDEC war mit dieser Idee 1991 an die Börse gegangen. Das hatte erst einmal 50 Millionen Dollar in die Kassen gespült. Doch ausgerechnet zu einem Zeitpunkt, als sich die ersten Erfolge einzustellen begannen, musste die junge Firma ihre kostspieligen klinischen Versuche an Krebspatienten auf Eis legen. „Leider forderte die amerikanische Zulassungsbehörde für Arzneimittel unerfüllbare Auflagen“, ärgert sich Grillo-Lopez, der damals als einziger Arzt bei IDEC für die klinische Entwicklung zuständig war, noch heute. Für den Bau der entsprechenden Produktionsanlagen fehlten die Gelder. Hinzu kam, dass ein vernichtender Übersichtsartikel aus einer führenden Fachzeitung unter Onkologen die Runde machte. Darin wurden in einer langen Litanei die erfolglosen klinischen Versuche am Menschen aufgezählt. „Nach den Fehlschlägen dachten fast alle: Antikörper gegen Krebs - das klappt nie“, erinnert sich der Mediziner an die Stimmung Anfang der neunziger Jahre.

Bild: F.A.Z.

Selbst mutige Investoren zögerten, noch mehr Geld in das neue Forschungsgebiet zu investieren. Schließlich drehten die Risikokapitalgeber der kleinen Firma mit ihren 60 Mitarbeitern den Geldhahn ganz zu; die noch vorhandenen Mittel schmolzen dahin wie Schnee in der Sonne. Anders als die Firmenlenker der aktuellen Finanzkrise, wundert sich der heute 69-jährige Grillo-Lopez, „strichen wir damals sofort alle Boni. Ich musste mein Haus verkaufen.“ Alle Mitarbeiter hätten zwei Jahre auf Teile ihres Gehaltes verzichtet: „Wir wollten niemand entlassen.“

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Ein Hoffnungsträger

Statt aufzugeben, setzte das Team in der Krise alles auf eine Karte. Alle Kräfte wurden auf ein bis dahin kaum beachtetes Molekül konzentriert, dessen Form an ein Ypsilon erinnert (siehe Infografik „Das Y-Molekül“). Der Hoffnungsträger hieß „IDEC 2B8“, ein Antikörper, der in einer Labormaus entstanden war. Die Firmenforscher hatten ihr menschliche Immunzellen injiziert und sie damit immunisiert. Die Antikörper produzierenden Zellen der Maus hatten sie anschließend im Labor mit Krebszellen verschmolzen. Mit Hilfe dieses Tricks waren die Zellen quasi unsterblich geworden und stellten fortan jeweils einen individuellen Molekültyp her, einen monoklonalen Antikörper.

Unter allen fusionierten Zellen hatten die Molekularbiologen anschließend nach jenen gefahndet, deren Antikörper ein charakteristisches Merkmal auf der Oberfläche menschlicher Immunzellen erkannten: das CD20-Antigen auf B-Zellen (siehe Infografik „Das Prinzip Passung“). Diese Proteinstruktur galt als besonders vielversprechendes Angriffsziel für Arzneimittel, weil bestimmte Tumore des Immunsystems, die B-Zell-Lymphome, genau dieses Molekül auf ihrer Oberfläche tragen. Wenn es gelingen würde, entartete Immunzellen mit Antikörpern gezielt zu zerstören, könnte auf diese Weise das Leben von Krebspatienten verlängert werden.

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Im Januar 1991 war IDEC 2B8 auf der Plastikplatte No. 2 in Zeile B, Spalte 8 entdeckt worden. Das erklärt den spröden Namen des Wirkstoffs. Reif für den Einsatz war die Waffe gegen B-Zellen damit aber noch lange nicht. Wieder betraten die Forscher Neuland, als sie die genetische Anleitung zum Bau ihres Maus-Antikörpers mit der eines menschlichen Antikörpers kombinierten. Erst der Mensch-Maus-Antikörper IDEC C2B8 (das zusätzliche C steht für „Chimäre“) vernichtete wie eine Präzisionswaffe normale und bösartige B-Zellen.

Die Antikörperproduktion läuft an

Zunächst wurde das in Experimenten an Rhesusaffen bestätigt. „Unsere Erwartung für den Ausgang der Versuche am Menschen war einfach“, erzählt Grillo-Lopez: Die CD20-Antikörpertherapie würde die im Körper wuchernden Krebszellen zurückdrängen - in Kombination mit einer Chemotherapie womöglich für immer. Aber gesunde B-Zellen würden sich nach einigen Monaten aus Stammzellen im Knochenmark wieder neu bilden.

So weit die Theorie. In der Praxis scheiterte der erste Einsatz von IDEC C2B8 beim Menschen erst einmal an technischen Hürden. Für eine Behandlung brauchten Ärzte bis zu drei Gramm des neuen Antikörpers - und das für jeden einzelnen Patienten. Die Firma benötigte also geradezu riesige Mengen von ihrem kostbaren Stoff, von dem bisher nur wenige Milligramm verfügbar waren. Dieses Hindernis überwand Mitchell Reff. Kaum hatte sich der Molekularbiologe bei IDEC mit den Worten beworben, er könne „Bootsladungen von Antikörpern“ in Zellen herstellen, musste er sein Talent unter Beweis stellen.

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Dazu schleuste Reff acht Genkopien der Bauanleitung für IDEC C2B8 in ein bewährtes Arbeitspferd der Biotechnologen ein: unsterbliche Zellen, die einst aus den Ovarien eines chinesischen Hamsters isoliert worden waren. Mit genetischen Tricks verwandelte Reff die Säugetierzellen in wahre Proteinfabriken. Diese ließen sich in Kesseln wie fürs Bierbrauen züchten und konnten fortan 50 billionstel Gramm Antikörper pro Tag ausspucken. Das ist selbst heute eine nur selten erreichte Ausbeute.

Fieber? Ein Erfolg!

Im Frühjahr 1993 warteten an der Stanford-Universität bereits erste Freiwillige auf eine Antikörper-Kur, denn ihre Lymphome sprachen auf keine der bekannten Chemotherapien mehr an. Ihr Blut quoll über vor Krebszellen, die entarteten BZellen verdickten die Lymphknoten schmerzhaft und störten im Knochenmark die Blutbildung. Nach der Genehmigung durch die Behörden und Ethikkommissionen erhielt der erste Patient mit Krebs im Endstadium rund zehn Milligramm IDEC C2B8.

Antonio Grillo-Lopez starrte am ersten Behandlungstag ungeduldig auf sein Telefon. Als es endlich klingelte, berichtete ihm der Prüfarzt von kurzen Fieberschüben und Schüttelfrost des Patienten nach der Infusion. „Das wird eine lange klinische Studie“, frohlockte der Arzt in Stanford, und Grillo-Lopez wusste nun: Der neue Antikörper tat im Körper des Krebskranken genau das, was sich seine Entwickler erhofft hatten; er zerstörte die B-Zellen (siehe Infografik „Wie rasch CD-20-Antikörper . . .“). Die wiederum setzten vor ihrem Verschwinden Botenstoffe frei, die für Fieberschübe nach der Infusion verantwortlich waren. Diese damals beobachteten heftigen Immunreaktionen sind von Ärzten bis heute als Zytokin-Sturm gefürchtet, können aber mit Medikamenten meist kontrolliert werden, so dass es nicht zum Organversagen kommt.

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Noch immer korrespondiert Grillo-Lopez mit einer Patientin der ersten Stunde. Die Frau war vergeblich behandelt worden, bis es die IDEC-Alternative gab: Schon nach der ersten Injektion des Maus-Mensch-Antikörpers schrumpfte ihr Lymphom. Sie sei seither mehrmals mit dem CD20-Antikörper in Kombination mit Chemotherapien behandelt worden. Stets habe der „wiederaufflammende Tumor zurückgedrängt werden können“, freut sich Grillo-Lopez über diesen Behandlungserfolg.

Genentech steigt ein

Damals ließen sich mögliche Industriepartner jedoch nicht von den ersten Therapieergebnissen überzeugen. Selbst der Schweizer Pharmariese Roche, der über Firmenbeteiligungen inzwischen die Verfügungsgewalt über diese Antikörper-Waffe besitzt, verkannte zunächst das Potential von IDEC C2B8 und ließ die Vertreter der Biotech-Firma nach einem Treffen abblitzen. Wenig Interesse zeigten 1994 auch andere große Pharmafirmen. Vielleicht lag es daran, dass Analysten das Umsatzpotential der revolutionären Arznei gerade mal auf 150 Millionen Euro schätzten. Und so kam es, dass lediglich ein Mediziner von Genentech, der ersten börsennotierten Biotechnologie-Firma, die Erfolgschancen des Eiweiß-Juwels erkannte und einen Kooperationsvertrag über die weitere Entwicklung aufsetzen ließ. Erstmals floss wieder Geld in die junge Firma IDEC. Grillo-Lopez durfte Koordinator der klinischen Studien bleiben, ein für Genentech damals ungewöhnliches Zugeständnis.

Es blieb in der Therapie nicht bei einzelnen Erfolgen, sonst hätte der Antikörper seinen Weg bis zum Kassenschlager mit heute fast vier Milliarden Euro Umsatz pro Jahr nicht durchlaufen. Schon früh erkannten Ärzte, dass der Antikörper gegen Krebs vor allem in Kombination mit einer Chemotherapie wirkt. Nach nur drei Jahren klinischer Prüfung wurde IDEC C2B8 unter dem Handelsnamen Rituximab erstmals für die Behandlung von Patienten mit bestimmten B-Zell-Lymphomen zugelassen. Das war im Jahr 1997.

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Inzwischen sind weltweit mehr als 1,5 Millionen Menschen damit behandelt worden. Experten gehen davon aus, dass heute nur noch halb so viele Erkrankte an einem aggressiven Lymphom sterben wie noch vor zehn Jahren. Und auch Krebspatienten mit anderen B-Zell-Tumoren leben dadurch länger oder können zumindest das erneute Fortschreiten ihrer unheilbaren Krankheit hinauszögern.

Umsatzerfolge locken Nachahmer

Im Nachhinein wirkt es fast wie ein Wunder: Trotz aller Widrigkeiten wurde das neue Krebspräparat in einer Rekordzeit von nur sieben Jahren im Labor entwickelt, klinisch getestet und zugelassen. Bis Ende 2008 erwirtschaftete es mehr als 20 Milliarden Euro; IDEC C2B8 bleibt damit vorerst der lukrativste Antikörper aller Zeiten.

Anfang März 2009 wurde Rituximab von der europäischen Arzneimittelbehörde Emea auch für die Erstbehandlung von Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen. Auch hier unterstützt der Antikörper die Wirkung der üblichen Medikamente. Zwar ist bei dieser häufigsten Form von Blutkrebs nach den bisher vorliegenden Studiendaten noch unklar, ob der Einsatz von Rituximab bei allen Patienten das Überleben tatsächlich verlängert. Aber Analysten schätzen das Marktpotential für CD20-Antikörper allein bei der CLL auf weit über 500 Millionen Euro jährlich: Eine Jahresbehandlung von sechs Infusionen mit Rituximab schlägt bei der CLL mit mehr als 20 000 Euro zu Buche.

Solche Umsatzerfolge locken Nachahmer und Konkurrenten an. Allein für Antikörper mit CD20-Profil befindet sich derzeit ein gutes Dutzend Nachfolger in der klinischen Entwicklung. Der einst als zu riskant gemiedene Marktbereich ist inzwischen hart umkämpft. Mit immer neuen Tricks feilen Forscher am Moleküldesign und hoffen auf wirksamere oder sicherere Antikörper gegen das Molekül CD20 auf B-Zellen.

Fortschritt durch Design

In einer ersten Welle entwickelten Biotechnologie-Firmen statt Maus-Mensch-Antikörpern solche Moleküle, die menschlichen Antikörpern noch stärker ähneln und deshalb weniger Immunreaktionen im Körper auslösen sollen. Diese neue Generation mit Namen wie Ofatumumab, Ocrelizumab oder Veltuzumab wird jetzt klinisch am Menschen getestet. Manche dieser Innovationen treffen in Laborversuchen inzwischen genauer ins Ziel als der Pionier IDEC C2B8. Die Firma Roche testet derzeit den experimentellen Antikörper GA101, bei dem Protein-Designer erstmals Zuckerketten statt wie bisher nur Aminosäuren veränderten. Solche neuen, komplett menschlichen CD20-Antikörper sollen nach den Vorstellungen ihrer Designer weniger Nebenwirkungen bei der Infusion erzeugen und die körpereigene Immunabwehr schneller an den Ort des Krebsgeschehens locken.

Ihre im Vergleich zum Klassiker Rituximab bessere Wirksamkeit bei weniger Nebeneffekten müssen alle Kandidaten aber in den laufenden klinischen Prüfungen erst an Patienten unter Beweis stellen. „Der Traum ist am Ende die erste Krebstherapie, die endlich ohne die belastende Chemotherapie auskommt“, hofft Oliver Bleck von Roche Pharma in Deutschland auf weitere Fortschritte.

Mit angehängter Strahlenquelle

Radioaktiv strahlende Antikörper sind eine besonders raffinierte Variante des Prinzips, CD20-positive Tumorzellen mittels Antikörpern zu entfernen. Und ein erster Prototyp hierfür wurde wieder in den Laboratorien der Firma IDEC entwickelt - auf Basis des Mausmoleküls IDEC 2B8. Bei einer Radioimmuntherapie bringt der Antikörper seine radioaktive Fracht zunächst in die Nähe des Tumors. Dort sorgt die angehängte Strahlenquelle dafür, dass Zellen in der Nachbarschaft zerstört werden. Die Radioaktivität lässt den Tumor so auch an verborgenen Stellen im Körper schrumpfen.

Weil die Verschreibung radioaktiver Arzneimittel für Ärzte aber einen erhöhten Aufwand bedeutet und für niedergelassene Krebsmediziner zugleich weniger lukrativ ist, wurden in Deutschland nach Angaben der Firma Bayer Schering im vergangenen Jahr kaum mehr als 240 Patienten mit strahlenden CD20-Antikörpern behandelt. Der seltene Einsatz erstaunt, könnten strahlende Antikörper als Erhaltungstherapie doch ein Wiederkehren bestimmter B-Zell-Lymphome effektiv hinauszögern, wie neuere Studiendaten nahelegen.

In der EU fehlen noch klare Regeln

Gerade weil monoklonale Antikörper viel Geld einspielen, versuchen die ersten Nachahmer, billigere Kopien auf den Markt zu werfen. In Indien etwa erhalten Patienten bereits ein Imitat des mindestens bis zum Jahr 2016 von Patenten geschützten Originals Rituximab. Die angeblich identische Kopie mit Namen Reditux soll in Indien die Kosten für die Therapie halbieren. Der Hersteller Dr. Reddy's vermarktet Reditux als ersten zugelassenen „Biosimilar“-Antikörper der Welt.

In Europa warten Unternehmen noch auf verbindliche EU-Richtlinien für die Zulassung von Antikörper-Kopien. Das Fehlen klarer Regeln ist ein entscheidender Grund für den Boom teurer Antikörper. Die Originale dürften auch nach Ablauf ihres Patentschutzes sicher sein vor Nachahmern, solange die Zulassungsauflagen für Kopien ungeklärt bleiben.

Bei allem Trubel um künftige Absatzmärkte für CD20-Antikörper wird leicht verdrängt, dass einige Wissenslücken nicht geschlossen sind. Bis heute unbeantwortet ist etwa die zentrale Frage, welche Aufgabe das Molekül CD20 eigentlich im Körper hat. Und niemand kennt den molekularen Mechanismus, mit dem Rituximab die B-Zellen aus Blut und Knochenmark vertreibt. Eine weitere Wissenslücke ist besonders für Patienten schmerzlich: Je nach Krebsleiden sprechen nur zwischen 30 und 50 Prozent der Erkrankten auf die Antikörper-Therapie an. Bei den anderen wächst der Tumor aus unbekannten Gründen ungebremst weiter.

Einige Zeit nach einer erfolgreichen Therapie kehrt der Tumor bei vielen Lymphompatienten plötzlich wieder. Über die Gründe rätseln Forscher noch. Ein japanisches Forscherteam entdeckte kürzlich bei 5 von 19 Krebspatienten nach einem Rückfall, dass ihre wiederkehrenden Lymphomzellen einfach das Oberflächenmolekül CD20 abgestreift hatten. Kein Ziel bedeutet aber: keine Treffer gegen den Tumor. Krebszellen wechseln offenbar häufiger als bisher angenommen ihre Tarnung. Oder der Tumor verändert aufgrund von Mutationen sein Aussehen, so dass die im Labor entwickelten molekularen Waffen ihr Ziel CD20 verfehlen. Auch diesen Mechanismus konnten japanische Forscher kürzlich beobachten.

Selbst bei Rheuma

Mit diesen neuen Befunden lässt sich womöglich bereits die Hälfte der sogenannten Therapieversager erklären. „Der Verlust oder die Veränderung der Angriffsstelle auf Tumorzellen“ werde künftig zu einem „immer wiederkehrenden Problem für Antikörper-Therapien gegen Krebs“, fürchtet Akihito Tomito. Sein Team an der Universität in Nagoya studiert intensiv die Ursachen für das Versagen einer Therapie mit Rituximab. In die Zukunft blickt der Mediziner dennoch optimistisch und verweist auf mögliche alternative Zielscheiben. In der klinischen Entwicklung seien derzeit Antikörper, die sich gegen die B-Zell-Strukturen CD19, CD22, CD23 und CD79 richten.

Antonio Grillo-Lopez findet es nach wie vor aufregend, dass er „Teil eines talentierten Teams sein durfte, das die Welt mit seiner Idee verändert hat“. Mit Staunen blickt er zurück auf die verschlungenen Wege, die zur Entwicklung von Rituximab führten und so auch das Verständnis der Immunologie veränderten. Seit einiger Zeit prüfen Ärzte etwa, ob das Prinzip der zeitweisen Entfernung von B-Zellen auch Patienten mit Autoimmunerkrankungen hilft. CD20-Antikörper können offenbar jene BZellen in Schach halten, die bei entzündlichen Gelenkserkrankungen aus dem Ruder laufen. Kein Wunder, dass inzwischen klinische Studien zu Rheuma gestartet sind, denen IDEC C2B8 den Weg wies.

Erst kürzlich habe er wieder ein verrücktes Erlebnis gehabt, erzählt Grillo-Lopez. Er sei auf dem Heimweg von der Kirche in San Diego gewesen, als ihm eine junge Frau um den Hals gefallen sei und sich bei ihm überschwänglich bedankt habe. Bei ihrer Großmutter sei ein Wunder geschehen. Sie habe schweres Gelenkrheuma und könne nun wieder mit ihrem Motorrad durch Kalifornien rasen. „Die Großmutter ist 86!“, staunt selbst Grillo-Lopez über den Erfolg des von ihm mitentwickelten Antikörpers.

Manchmal malt er sich aus, was passiert wäre, wenn 1994 die Firma IDEC nicht vor dem Aus gestanden hätte: „Im Grunde hatten wir Glück, dass wir in der Krise alles auf eine Karte setzen mussten“, sagt der Rentner. Andernfalls wäre IDEC C2B8 womöglich eine Idee geblieben.

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