Viral durch Quasi-Sex

Die evolutionären Sprünge der Viren

Von Diethard Tautz
04.05.2020
, 16:00
Rhinolophus affinis, die javanische Hufeisennase, ist  vielleicht der Ursprung der neuen Seuche. Aber vielleicht auch nicht.
Mit dem Virus und seinem Wirt verhält es sich so wie mit Hase und Igel: Der Erreger versucht, unser Immunsystem auszutricksen. Doch bislang haben wir immer noch die Nase vorn.

Warum ist es so schwer, den Ursprung des Sars-CoV-2-Virus zu finden? Wenn man aus einer DNA-Probe eines Menschen sehr viel über seine Herkunft erfahren kann, warum sollte das nicht für Viren möglich sein? Beide evolvieren durch ein Zusammenspiel zwischen Mutation und Selektion, und das verändert die Genomsequenz des Erbmaterials über die Zeit. Aus den Ähnlichkeiten dieser Sequenzen untereinander kann man Verwandtschaftsverhältnisse ableiten. Beim Menschen verläuft dieser Prozess recht kontinuierlich, daher können Übergangsformen und nächste Verwandte meist gefunden werden. Bei Viren sieht man dagegen oft Sprünge in der Evolution der Sequenzen und daher viele gleichzeitige Veränderungen zwischen zwei Linien ohne klare Übergangsformen – das erschwert die verwandtschaftliche Zuordnung.

Warum sind Viren da so besonders? Allgemein haben sie ein sehr kompaktes Genom, und praktisch alle Sequenzpositionen darin sind als Anpassung an den Wirt optimiert. Jede neue Mutation ist daher erst mal schädlich und sollte durch negative Selektion wieder verlorengehen. Für die Anpassung an einen neuen Wirt bedarf es aber einer ganzen Reihe neuer Mutationen. Wie können die sich ansammeln, wenn die Anfangsmutationen zunächst schädlich sind?

Hohe Mutationsraten sind das eine

Viren drehen dazu in zweifacher Hinsicht an der Mutationsschraube. Einerseits haben sie von Haus aus eine wesentlich höhere Mutationsrate. Beim RNA-Genom des Coronavirus schätzt man, dass drei neue Mutationen pro Virusgeneration entstehen. Auf die Länge des Genoms bezogen, sind das etwa zehntausendmal mehr als beim Menschen. Der zweite Trick ist, dass Viren in riesigen Zahlen existieren. Das führt zu Mutationswolken, in denen Virusgenome existieren, die sich gleichzeitig an sehr vielen Positionen vom Durchschnitt unterscheiden, so dass die Durchschnittssequenz praktisch gar nicht als individuelles Genom vorliegt.

Der Chemie-Nobelpreisträger Manfred Eigen (1927 bis 2019) hat dieses Phänomen als Quasispezies bezeichnet. In solchen Quasispezies müssen sich negative Mutationen nicht erst schrittweise ansammeln, um darauf basierend neu angepasste Varianten hervorbringen zu können. Die Zwischenformen sind aber so selten, dass sie kaum direkt nachzuweisen sind. Nur die adaptierten Varianten kommen wieder in größerer Zahl vor – und die unterscheiden sich dann an so vielen Positionen, dass es so aussieht, als sei ein evolutionärer Sprung passiert.

Der Sex der Viren

Aber das ist noch nicht alles. Viren nutzen – so wie alle anderen Lebewesen auch – Rekombination, um das Spektrum genetischer Varianten zu erhöhen. Dadurch können Genome, die in zwei unterschiedlichen Linien entstanden sind, miteinander kombiniert werden und einen weiteren evolutionären Sprung auslösen. Um die Rekombination zu ermöglichen, sind allerdings Ko-Infektionen notwendig: Beide Linien müssen gleichzeitig in der gleichen Zelle vorkommen – das ist quasi der Sex der Viren. Wenn also Wirte mit unterschiedlichen Viruslinien nah zusammengebracht werden, dann erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für neue Rekombinationsprodukte, die auch auf einen weiteren Wirt überspringen können.

Das Sars-CoV-2-Virus ist unter anderem durch mehrere solche Rekombinationsereignisse entstanden, insbesondere die kurze Einfügung von vier Aminosäuren, die zu der besonders leichten Aufnahme in menschliche Zellen führt (siehe Haupttext) kann man sich nur durch eine Rekombination erklären.

Der Mensch kann auch hier nachhelfen

Mit den heutigen Methoden der Gentechnik lassen sich Viren auch leicht im Labor verändern. Allerdings ist das, was Biologen gezielt verändern könnten, nur ein Bruchteil des natürlichen Mutationsspektrums der Viren. Aber in der Kombination der Nutzung natürlicher Mutationen und geeigneter Selektions- und Rekombinationsbedingungen im Labor lässt sich die Virusevolution auch im Labor beschleunigen. So kann man sehr leicht Viren mit höherer Vermehrungs- und Infektionsrate generieren. Dies wurde für Coronaviren vor einigen Jahren auch in amerikanischen Laboren erfolgreich durchgeführt, bis solche Versuche zumindest in den Vereinigten Staaten eingeschränkt wurden.

Eine schnelle Anpassung von Viren sollte man auch im Rahmen neuer Infektionswellen erwarten. Sars-CoV-2 hat ziemlich sicher eine Evolution zu schnellerer Vermehrung in menschlichen Zellen durchgemacht. Aber die schnelle Vermehrung allein ist nicht das, was für das Covid-19-Krankheitsbild ausschlaggebend ist. Die schweren Formen entstehen vor allem durch Überreaktionen unseres eigenen Immunsystems. Und die Evolution des Immunsystems erfolgt auf der Seite des Wirts.

Innere Sicherheit: Das Immunsystem

Um das besser zu verstehen, muss man sich noch etwas mehr mit der Evolution von Viren und ihren Wirten befassen. Es wird geschätzt, dass täglich bis zu ein Drittel aller Einzeller in den Weltmeeren durch Viren zerstört werden. Alle Organismen haben daher ausgefeilte Immunsysteme entwickelt. Da Viren zu jenen Mutationssprüngen fähig sind, können Immunsysteme sie zwar nicht vollständig besiegen, aber zumindest dafür sorgen, dass die Viren die Organismen nicht besiegen können.

Bei Wirbeltieren gibt es ein mehrstufiges Immunsystem, das sorgfältig ausbalanciert werden muss, um seine optimale Wirkung zu entfalten. Das funktioniert bei Infektionen mit Sars-CoV-2 offenbar meist sehr gut. Bei der Mehrzahl der Infizierten kämpft das Immunsystem gegen den Eindringling, ohne den Körper besonders zu belasten. Aber Immunsysteme müssen auch evolutionär variabel sein, um auf noch unbekannte Gefahren reagieren zu können. Das heißt, dass nicht alle Menschen gleich auf eine bestimmte Infektion reagieren. Je nach Virus und Infektionsvorgeschichte können manche stärker oder schwächer reagieren. Wenn das Immunsystem aber zu stark reagiert, richtet es sich gegen den Körper. Bei der Spanischen Grippe war es vermutlich vor allem die starke Überreaktion des Immunsystems jüngerer Menschen, die zum Tod geführt hat. Bei Sars-CoV-2 scheint es derzeit, dass die Kombination einer Überreaktion des Immunsystems mit anderen Vorerkrankungen zu den Todesfällen führt. Daher sind eher ältere Personen betroffen. Doch hängt die Reaktion auch von der genetischen Konstitution ab, weshalb zuweilen auch Personen ohne bekannte Vorerkrankung betroffen sein können.

Schnelle Eingreiftruppe: Antikörper

Die Symptomatik entsteht also durch ein Zusammenspiel zwischen Vermehrung des Virus und der Immunantwort des Wirts. Das bedeutet, dass ein Virus im Laufe einer Pandemie nicht notwendig für den Menschen gefährlicher wird, obwohl es zweifellos kontinuierlich weiter evolviert, um seine Infektionsfähigkeit zu erhöhen. Stattdessen kommt es in der Wirtspopulation zu einem evolutionären Prozess. Immunsystemvarianten, die in Kombination mit dem neuen Virus zu Problemen führen, gehen durch negative Selektion verloren, und es stellt sich auf Dauer ein neues Gleichgewicht ein, in dem sich Viren in den Populationen zwar weiter vermehren, aber die Überlebensfähigkeit der Population dabei nicht besonders belastet ist.

Bei Wirbeltieren gibt es einen zusätzlichen Schild des Immunsystems, die Antikörper. Er entsteht infolge einer ersten Infektion in einem eigenen evolutionären Prozess innerhalb des Organismus. Der Wirt hält dabei ein großes Reservoir von Zellen vor, von denen jede eine andere Antikörpervariante produzieren kann. Diese entstehen in jedem Individuum als Vorrat neu, und zwar durch ein spezifisches Drehen an der Mutationsschraube für die Antikörpervarianten – sozusagen eine Quasispezies in unserem eigenen Körper. Ein raffiniertes System der Interaktion verschiedener Immunkomponenten sorgt dann dafür, dass Zellen, die den am besten an den Virus bindenden Antikörper erzeugen, sich besonders vermehren. Damit können neu eindringende Viren bereits neutralisiert werden, bevor sie den Rest des Immunsystems aus der Balance bringen. Die Aktivierung dieses adaptiven Immunsystems ist auch durch nicht reproduktionsfähige Komponenten des Virus möglich – das ist das Prinzip der Impfung.

Symptomlos auf dem Sprung

Allerdings finden im evolutionären Spiel auch die Viren immer wieder neue Lösungen, um sich in ihren Wirten doch weiter zu vermehren, oft dann aber, ohne besondere Symptome auszulösen. Das führt zu den sogenannten Virusreservoirs in Wildpopulationen. Alle Säugetiere tragen solche Reservoirs. Fledermäuse und Nagetiere gehören zu den artenreichsten Säugetiergruppen, daher gibt es hier besonders viele Varianten. Die jeweiligen Viruslinien sind optimiert für ihre Wirtsspezies und daher für andere Tiere oder den Menschen normalerweise wenig infektiös. Aber durch die Kombination von Wildtieren aus verschiedenen Regionen, zum Beispiel auf einem Wildtiermarkt, kann es zu Ko-Infektionen und Rekombination kommen, und damit können evolutionäre Sprünge ausgelöst werden. Letztlich bleibt es dabei dem Zufall überlassen, ob es zu einem direkten Sprung zum Menschen kommt oder in einem Zwischenwirt erst mal neue Linien entstehen, die dann selbst auch wieder neue Rekombinationsprodukte hervorbringen können.

Zum gleichen Effekt kann es auch in Laboren kommen, in denen viele verschiedene Virusstämme gesammelt werden. Tatsächlich liegt in solchen Laboren auch der Versuch nahe, diese in Zellkulturen zu kombinieren, um die Rekombinationsprozesse besser zu verstehen. Die dabei entstehenden Produkte wären von natürlich entstandenen Viruslinien zwar nicht zu unterscheiden, aber im Labor ginge es schneller, da man gleichzeitig mit mehreren Linien arbeiten kann, die in der gleichen Kombination in der Natur eher selten wären. Das Sars-CoV-2-Virus fällt tatsächlich durch eine Vielzahl neuer Rekombinationen auf, aber Coronaviren gelten generell als rekombinationsfreudig. Ob das also ein Grund wäre, auf einen Laborursprung zu schließen, bedarf noch wesentlich intensiverer Untersuchungen.

Auch Zheng-Li Shi am Wuhan Institute of Virology hat diese Möglichkeit gesehen und daher als Erstes alle Stämme in ihrem Labor überprüft, um festzustellen, ob einer dieser Stämme der direkte Ursprungsstamm für Sars-CoV-2 sein könnte. Dies konnte sie zwar schnell ausschließen, aber inwiefern auch die Möglichkeit einer unbeabsichtigten Rekombination ohne die Etablierung eines eigenen Stamms auszuschließen ist, kann man derzeit nicht beurteilen. Ebenso wenig ist aber auszuschließen, dass der gleiche Prozess auf dem Wuhaner Wildtiermarkt abgelaufen ist. Evolutionäre Sprünge der Viren, sei es im Labor oder im Freiland, führen zwar nicht notwendigerweise zu Stämmen, die gefährliche Krankheiten auslösen können, aber genau solche „Unfälle“ sind leider auch nicht selten. Von den sieben bisher bekannten Coronaviren, die den Menschen infizieren können, lösen drei schwere Krankheiten aus. Für mindestens zwei davon (Sars-CoV und Mers-CoV) konnte der Ursprung aus Tieren nachgewiesen werden.

Diethard Tautz, Jahrgang 1957, ist Direktor am Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön.

Quelle: F.A.S.
  Zur Startseite
Verlagsangebot
Verlagsangebot