Immuntherapie gegen Krebs

Der Tumor ist eine Festung - doch man kann sie durchbrechen

Von Emmanuelle Vaniet
11.12.2012
, 16:50
Krebs-Prüfzentrum: Hier werden neue Immuntherapien getestet.
Die Krebsmedizin hofft schon lange auf Impfstoffe, die auf den individuellen Antigenen eines Tumors basieren. Der Erfolg scheint in greifbare Nähe zu rücken.
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Es war Ende 1975, er war gerade 21. Bei Anton Wulf* war ein malignes Melanom diagnostiziert worden. Der schwarze Hautkrebs hatte sich bereits in den Lymphknoten ausgebreitet, die Ärzte versuchten, die Metastasen zu entfernen. Allerdings gelang es ihnen nicht vollständig. Damit sich der Verlauf des aggressiven Tumors verlangsamt, wurde der junge Patient mit intensiver Chemotherapie behandelt, außerdem erhielt er eine der ersten „Krebsimpfungen“: Die eigenen entfernten Tumorzellen wurden abgetötet und ihm alle zwei Wochen wieder verabreicht. Mit diesem letzten Versuch erhofften sich die Forscher um Lloyd Old vom Sloan-Kettering Cancer Center in New York, das Immunsystem des Patienten gegen den Krebs zu aktivieren, so dass es die restlichen bösartigen Zellen zerstört. Doch zwei Jahre später kehrte der Krebs zurück. Wieder versuchten die Ärzte, die Geschwüre vollständig zu entfernen - ohne Erfolg. Dennoch hörten sie mit den Tumor-Impfungen nicht auf. Und trotz düsterer Prognose blieb die Krankheit in den folgenden Monaten und in den folgenden Jahren aus.

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In der klinischen Praxis ist ein solcher Fall heute immer noch eine Ausnahme. Ein Melanom, das schon gestreut hat, gilt als unheilbar. Der Erfolg beim Patienten Wulf wurde aber nicht als solcher publiziert, weil nicht zu beweisen war, dass die Heilung - wenn auch nur teilweise - auf die Impfungen zurückzuführen war. Der erste eindeutige Beweis einer Reaktion des Immunsystems gegen Krebs kam erst später. Im Jahr 1991 gelang es der Gruppe um den Genetiker Thierry Boon am Ludwig Institute for Cancer Research (LICR) in Brüssel, auf den Tumorzellen einer anderen Melanom-Patientin eine Zielstruktur zu identifizieren, die von ihren Immunzellen erkannt wurde. Die sogenannten zytotoxischen T-Lymphozyten dockten an das aus der Oberfläche herausragende Stück Protein an und töteten die Tumorzelle in der Petrischale. Das Protein, aus dem das Bruchstück stammte, nannten die Forscher „Mage-1“ (Melanoma-Antigen 1).

Eine wandernde Krebszelle: Nahezu jede Minute erkrankt in Deutschland ein Mensch neu an Krebs
Eine wandernde Krebszelle: Nahezu jede Minute erkrankt in Deutschland ein Mensch neu an Krebs Bild: dpa

Das Bruchstück selbst war das erste der etwa 400 Tumorantigene, die man mittlerweile bei den unterschiedlichsten Krebsarten entdeckt hat. Mit einigen wurden in den vergangenen zwanzig Jahren Tausende von Patienten geimpft, mit dem Ziel, die eigenen Immunzellen gegen das Antigen und somit auch gegen den Krebs zu richten. Doch die Erfolge blieben spärlich: Weniger als vier Prozent der Behandelten zeigten eine deutliche Rückbildung der Tumore, geschweige denn Heilung - diese gibt es bis heute so gut wie nicht. Auch bei dem seit 2010 in den Vereinigten Staaten zugelassenen ersten Impfstoff „Sipuleucel-T“ kann von Heilung keine Rede sein: Beim fortgeschrittenen Prostatakrebs strebt man eine Erhöhung der Lebenserwartung um vier Monate an.

Die Gründe für die Fehlschläge sind vielfältig, doch mittlerweile ziemlich gut bekannt. „Verwendet worden sind meistens Antigene, die auch auf normalen Geweben vorkommen“ erklärt Thomas Wölfel, Onkologe an der III. Medizinischen Klinik der Universität Mainz. Auch Mage-1 wird nicht nur von Melanomzellen produziert, sondern auch in den Hoden. Der Grund, warum man solche Antigene bevorzugt hat, ist ein pragmatischer: Man findet sie nicht nur auf unterschiedlichen Tumorarten, sondern auch in verschiedenen Individuen. Damit sind sie ideale Kandidaten für breit anwendbare Impfstoffe. Das Immunsystem hat aber von Geburt an gelernt, diese Auto-Antigene nicht oder wenig zu erkennen, um nicht auch gesundes Gewebe anzugreifen. Anders bei den Mutationsantigenen. Sie stammen aus den vielen defekten Proteinen, die in den Krebszellen produziert werden. Sie tauchen auf gesunden Zellen nicht auf und werden daher vom Immunsystem als fremd erkannt. Eines der ersten Mutationsantigene entdeckte Wölfel 1995 auf den Melanomzellen von Anton Wulf, vier Jahre also nach Mage-1. Als sie viel später im Gefriertank ein seit mehr als zwanzig Jahren gelagertes Röhrchen mit Wulfs Lymphozyten wiederfanden, machten er und seine Gruppe sich auf die Suche nach deren Zielstrukturen - mit mittlerweile viel effizienteren Nachweisverfahren. Sie stellten fest: Praktisch alle Immunzellen, die den Tumor erkannten, waren gegen das Mutationsantigen gerichtet.

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Offensive mit mehreren Antigenen

Im Fall von Wulf führten sie wohl auch zum endgültigen Abstoßen des Krebs, weil das mutierte Protein, so Wölfel, wahrscheinlich für das Überleben des Tumors unabdingbar gewesen sei. Nur durch die Mutation konnten die Zellen sich ungebremst vermehren. In anderen Fällen aber, wo das Protein für ihr Wachstum nicht dringend notwendig ist, haben Tumore einen Mechanismus entwickelt, um den Lymphozyten zu entkommen. Sie produzieren das Molekül einfach nicht mehr. Somit erscheint auch das Antigen auf ihrer Oberfläche nicht und die Lymphozyten gehen leer aus. Das haben vor kurzem die Gruppe um Thomas Tüting von der Universität Bonn in genetisch veränderten Mäusen beobachtet, die am Melanom erkrankt waren. Das Antigen, auf das die Therapie abzielte, verschwand von der Tumoroberfläche, solange sie dem Immunangriff ausgesetzt war (“Nature“, doi: 10. 1038/nature11538). Eine Möglichkeit den Tarnungsversuch zu umgehen, könnte es sein, mit mehreren Antigenen statt mit nur einem zu impfen. Denn die Wahrscheinlichkeit, dass die Krebszellen gleichzeitig alle anvisierten Strukturen ausschalten, sei viel geringer als das Ausblenden eines einzigen Antigens, so die Forscher.

Im Jahr 2008 entstand die Firma „BioNTech“ als Ausgründung der Universität Mainz. Das Konzept des Startups fügt sich perfekt in die derzeitige Entwicklung der Krebsmedizin ein. Einer der Kompetenzbereiche des Unternehmens ist es, Krebsimpfstoffe zu entwickeln, die auf den individuellen Mutationsantigenen des Patienten basieren. Ein anspruchsvolles Ziel, das dank der enormen Fortschritte in den Sequenzierungstechniken der vergangenen Jahre realistisch wird. „Wir können das komplette Genom eines Tumors in zwei Tagen entschlüsseln“, sagt Sahin. Das sei möglich mit einem Sequenzierer der zweiten Generation, den das Zentrum für Translationale Onkologie und Immunologie (“Tron“) der Universität Mainz vor zwei Jahren erwarb. Basierend auf den entdeckten Mutationen im individuellen Tumor-Genom können die Wissenschaftler potentielle Antigene ermitteln, mit denen sie - in Kombination - den Patienten impfen wollen (“Cancer Research“, Bd. 72, S. 1081). Mitte 2013 will Biontech die ersten Melanom-Patienten mit Impfstoffen aus gleich zehn Mutationsantigenen behandeln.

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Der Krebs wehrt sich

Doch die Forscher müssen noch mit einer weiteren Herausforderung rechnen: Im vergangenen Jahrzehnt wurde es immer offensichtlicher, dass der Tumor nicht nur die Antigene ausschaltet, er schafft um sich herum auch ein für die Lymphozyten äußerst feindliches Umfeld. „Der Körper hat sehr mächtige Mechanismen entwickelt, sich vor einer unpassenden oder überschüssigen Immunantwort zu schützen“, sagt Wölfel. Viele dieser Mechanismen machen sich die Tumore zunutze. Sie sondern das Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase (“Ido“) ab, das sonst beispielsweise von der Plazenta produziert wird. Dort sorgt es dafür, dass der Fötus nicht vom mütterlichen Immunsystem abgestoßen wird. Ido verhindert, dass die sich annähernden Lymphozyten aktiviert werden und sich vermehren. Suppressive Zellen, die uns vor dem Ausbruch von Autoimmunkrankheiten schützen, werden in der Tumorumgebung rekrutiert und legen die angreifenden Lymphozyten lahm. Auch an ihrer Oberfläche selbst gibt es noch Schalter, mit denen Tumorzellen die wenigen Angreifer, die noch ankommen, aufhalten. „Der Tumor ist wie eine Festung mit Verteidigungsringen“ sagt Wölfel. Um die Wirkung von Therapien zu erhöhen, gilt es, diese Festung durchzubrechen.

Doch das ist ein zweischneidiges Unterfangen. Indem man diese Schutzbarrieren unspezifisch niederreißt, riskiert man gleichzeitig, unterdrückte Immunantworten gegen gesundes Gewebe wieder freizusetzen. Das seit 2011 beim fortgeschrittenen Melanom zugelassene Medikament „Ipilimumab“ etwa inhibiert CTLA-4, ein Molekül an der Oberfläche von Lymphozyten, das die Immunantwort nach einer Infektion wieder herunterreguliert. Bei Krebs erhofft man sich durch die Blockade, dass sich die Antwort gegen den Tumor ungebremst entfaltet. Die Therapie erhöht zwar die Lebenserwartung der Patienten, aber ein Viertel der Behandelten muss mit schweren Autoimmunreaktionen rechnen (“Nature“, Bd. 480, S. 480).

Es lohnt sich allerdings, die suppressiven Barrieren auszuhebeln. Denn wenn die Immunzellen ihnen nicht ausgesetzt sind, können sie Krebs durchaus beseitigen. Das zeigt eine Studie von Steven Rosenberg vom National Cancer Institute in Bethesda aus dem vergangenen Jahr. Der Immunologe behandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit den eigenen Lymphozyten, die den Patienten entnommen, im Labor gegen den Tumor aktiviert und um mehrere Potenzen vervielfacht worden waren. 93 Patienten erhielten die so stimulierten Lymphozyten wieder verabreicht. Bei fast einem Viertel verschwand der Krebs vollständig. Acht Jahre nach der Therapie zeigen sie keinerlei Anzeichen der Krankheit, sie gelten als geheilt (“Nature Reviews Immunology“, Bd. 12, S. 269). Nicht alle Patienten können allerdings von der aufwändigen Therapie profitieren, denn sie müssen in der Lage sein, die Vorbehandlung - die der einer Knochenmarktransplantation ähnelt - auszuhalten. Doch die Ergebnisse zeigen: Wo gängige Methoden scheitern, kann das Immunsystem Heilung vollbringen, wenn ihm geholfen wird. Davon war der vor einem Jahr verstorbene Pionier der Krebsimpfungen, Lloyd Old, überzeugt. Auch davon, dass die Immuntherapie die Krebstherapie der Zukunft sei - doch bis dahin wird sie sich noch bewähren müssen.

*Name von der Redaktion geändert

Quelle: F.A.Z.
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