Zukunftslabor Lindau

Das Potential der inneren Uhr

Von Felicitas Witte
06.07.2018
, 14:23
Die richtige Menge Schlaf sorgt für Konzentration und Ausgeglichenheit. Doch wie vereinbart man die innere Uhr am besten mit Alltagspflichten?
Vom jüngsten Nobelpreis hat jeder etwas: Die Aufklärung über die innere Uhr kann unsere Schlafqualität und Psyche verbessern. Auch die Arbeitswelt könnte mit diesem Wissen humaner werden.
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Der jüngste Nobelpreis für Physiologie oder Medizin handelt von nichts Geringerem als der Zeit, dem Leben und der Nacht. Er ging an drei amerikanische Forscher, die aufgeklärt haben, wie unsere innere Uhr auf zellulärer Ebene reguliert wird. Störungen der inneren Uhr erhöhen nicht nur das Risiko für Schlafstörungen, sondern, wie neue Studien zeigen, auch für Depressionen und andere psychische Krankheiten.

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Die innere Uhr wehrt sich hartnäckig in uns und behält ihren Rhythmus bei, komme, was wolle. Die innere Uhr lässt uns nach einem Langstreckenflug hellwach sein oder partout nicht schlafen, ihretwegen wälzen sich Schichtarbeiter nach einer anstrengenden Nachtschicht tagsüber unruhig im Bett. Sie bestimmt, dass wir morgens wacher sind als abends, wie schnell wir reagieren, wann wir die höchste Körpertemperatur haben oder den schnellsten Anstieg des Blutdrucks.

Welche molekularen Mechanismen hinter unserer inneren Uhr stecken, haben Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young entdeckt. „Wir wissen jetzt, dass es im Grunde nicht nur eine innere Uhr gibt, sondern Tausende“, sagt Hans-Günter Weeß, Chef-Schlafmediziner am Pfalzklinikum in Klingenmünster. Die wichtigste innere Uhr sitzt im Gehirn. Wie ein Maestro im Orchester dirigiert sie viele einzelne Unteruhren in unseren Zellen und lässt diese tagtäglich ein harmonisches Konzert spielen. Weeß: „Bringt man das durcheinander, leidet die Lebensqualität enorm und man kann psychisch krank werden.“

Alle Lebewesen folgen Rhythmus

Organismen auf der Erde haben schon vor Jahrtausenden gelernt, sich an ihre Umgebung anzupassen. Das sicherte ihr Überleben. Die meisten Organismen entwickelten, weil sich die Erde dreht, eine innere biologische Uhr, mit der sie die Tag-Nacht-Zyklen quasi vorhersehen und ihren Stoffwechsel und ihr Verhalten darauf einstellen konnten. Dieser zirkadiane Rhythmus ist sehr alt. Egal, ob Einzeller, Pilze, Pflanzen, Insekten, Nagetiere oder der Mensch: Alle folgen einem für sie passenden Rhythmus. 1729 stellte der französische Astronom Jean Jacques d’Ortous de Mairan eine Mimose ins Dunkle und beobachtete, dass die Pflanze trotz Dunkelheit ihre Blätter zur korrekten Tageszeit öffnete und schloss – die Mimose musste von sich aus „wissen“, wann Tag und wann Nacht war.

Kann die Aufklärung über unsere innere Uhr zu einem gesünderen Arbeitsalltag führen?
Kann die Aufklärung über unsere innere Uhr zu einem gesünderen Arbeitsalltag führen? Bild: Picture-Alliance

200 Jahre später zeichnete der deutsche Pflanzenphysiologe Erwin Bünning die Blätter einer Bohnenpflanze mit einem Kymographen auf, einmal während des normalen Tag-Nacht-Rhythmus und einmal bei konstanten Lichtverhältnissen. In beiden Fällen behielt die Bohnenpflanze ihren Rhythmus bei. Doch noch jahrzehntelang stritten sich die Forscher, ob es eine innere Uhr wirklich gäbe oder ob der zirkadiane Rhythmus nicht doch von äußeren Stimuli abhänge. Erst Mitte der sechziger Jahre des zwanzigsten Jahrhunderts begann sich das Konzept der inneren Uhr stärker zu etablieren, als eine Gruppe von Chronobiologen intensiv darüber forschte.

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Zu der Zeit begannen der amerikanische Molekularbiologe Seymour Benzer und sein Student Ronald Konopka Studien mit mutierten Fruchtfliegen, bei denen der zirkadiane Rhythmus gestört war. Im Gegensatz zu anderen Forschern jener Zeit war Benzer überzeugt, dass sich ein bestimmtes Verhalten durch einzelne Gene beeinflussen lasse. Das wollte er mit den Fruchtfliegen beweisen.

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Benzers Team isolierte drei Fruchtfliegenstämme mit jeweils unterschiedlicher Mutation. Der erste Stamm hatte einen arrhythmischen 24-Stunden-Zyklus, ein anderer eine kürzere Periode von 19 Stunden und ein dritter Stamm eine längere von 28. Benzer fand heraus, dass sich alle drei Mutationen im gleichen Gen befanden. Dies wurde später „Period“-Gen genannt. Benzer und Konopka vermuteten, dass die Fruchtfliegen mit dem arrhythmischen Zyklus eine sogenannte Nonsense-Mutation im Gen eingebaut hatten, das die Erbanlage inaktivierte, und dass die Fruchtfliegen mit dem längeren und kürzeren Zyklus Mutationen hatten, die das Genprodukt gegensätzlich beeinflussten. Beide Vermutungen waren richtig, wie sich später herausstellte.

Die innere Uhr auf molekularer Ebene

Mitte der achtziger Jahre gelang es den Chronobiologen Jeffrey C. Hall und Michael Rosbash von der Brandeis-Universität in Massachusetts und Michael W. Young von der Rockefeller-Universität in New York, das Period-Gen zu isolieren und zu sequenzieren. Wie die zirkadiane Uhr auf molekularer Ebene funktionierte, war damit aber auch noch nicht geklärt. Forscher stellten diverse Theorien auf, wie das Genprodukt, das Protein „Per“, arbeiten könnte. Beispielsweise wie eine Pumpe, die einen Gradienten in der Zellmembran aufbaut und quasi wieder „ausgeschaltet“ wird, wenn eine bestimmte Helligkeit erreicht ist.

Die Ergebnisse der Nobelpreisträger im Überblick: Wie unsere innere Uhr tickt.
Die Ergebnisse der Nobelpreisträger im Überblick: Wie unsere innere Uhr tickt. Bild: dpa-infografik

Andere Forscher meinten, Per könnte ein Proteoglykan sein, das Zellen näher zueinanderbringt, damit diese leichter Verbindungen eingehen könnten. Hall und Rosbash fanden schließlich heraus, dass das Per-Protein in der Nacht akkumulierte und tagsüber abgebaut wurde. So schwankten die Per-Spiegel über einen Zeitraum von 24 Stunden synchron mit dem zirkadianen Rhythmus. Sie vermuteten, dass Per die Aktivität des Period-Gens blockierte. Hat eine Zelle genügend Per produziert, verhindert das Protein selbst, dass noch mehr Per hergestellt wird. So reguliert es seine eigenen Konzentrationen in einem kontinuierlichen Rhythmus.

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Schul- und Arbeitsbeginn zu früh?

Es fehlten aber immer noch ein paar Puzzleteile. Das Per-Protein blockiert die Aktivität des Period-Gens, so viel war klar. Aber dazu musste das Per-Protein, das im Zytoplasma produziert wird, in den Zellkern gelangen, wo sich das Erbgut mit dem Gen befindet.

Der dritte Preisträger, Michael Young, entdeckte ein zweites Gen für den zirkadianen Rhythmus, das Timeless-Gen. Das führt zur Produktion des Tim-Proteins, das wie ein Taxi wirkt: Bindet Per an Tim, können beide Proteine in den Zellkern gelangen, wo sie die Aktivität des Period-Gens blockieren. Dass unsere innere Uhr genau 24 Stunden lang ist, gewährleisten andere Gene wie doubleTime, clock, cycle und Cryptochrome, deren Genprodukte, also die Proteine Clk, Cyc und Cry, in einem komplizierten Zusammenspiel den Per-Kreislauf fein regulieren und Einflüsse aus der Umwelt integrieren. So aktiviert zum Beispiel Licht das Cry-Protein und bewirkt, dass es an das Tim-Taxi bindet, was letztendlich zum schnelleren Abbau von Per führt.

„An die innere Uhr sind elementare Prozesse gekoppelt wie der Temperaturhaushalt, Stoffwechselprozesse und das Herz-Kreislauf-System sowie die Ausschüttung von Kortisol und Wachstumshormonen“, sagt Christian Baumann, leitender Schlafmediziner an der Uniklinik in Zürich. Diese werden durch den Hell-Dunkel-Rhythmus tagaus, tagein getaktet. Es gibt verschiedene Chronotypen, was sich auch im täglichen Leben widerspiegelt: Die Lerchen unter uns kommen schlechter mit Schichtarbeit zurecht als Eulen. „Für viele Spättypen ist der Schul- und Arbeitsbeginn zu früh. Die Folge sind Tagesschläfrigkeit, vermehrt Fehler im Straßenverkehr oder am Arbeitsplatz.

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Folgen unregelmäßiger Schlafzeiten

Auch die Schulleistungen sind am frühen Morgen schlechter, weil Jugendliche ausgeprägte Eulen sind“, sagt Weeß. Bei der Behandlung von Schlafstörungen sei die Kenntnis des Chronotyps von zentraler Bedeutung. Jedes Organ hat eigene Uhren, die tageszeitlich verschieden ticken. So ist etwa die Bauchspeicheldrüse mit der Insulinproduktion zu ganz anderen Zeiten aktiv als das Fettgewebe, wenn es Fette speichert. Die Uhren sind miteinander vernetzt und bringen sich in einen Gleichklang. „Unregelmäßige Schlafenszeiten bringen dieses harmonische Spiel empfindlich durcheinander“, sagt Weeß. „Sie könnten zum Beispiel erklären, warum Schichtarbeiter oft übergewichtig sind oder warum manche Kinder nicht richtig wachsen, denn bei unregelmäßigen Schlafenszeiten wird weniger Wachstumshormon ausgeschüttet.“

Nobelpreisträger Michael Young: Er entdeckte ein zweites Gen für den zirkadianen Rhythmus, das Timeless-Gen. Ist der Name Programm?
Nobelpreisträger Michael Young: Er entdeckte ein zweites Gen für den zirkadianen Rhythmus, das Timeless-Gen. Ist der Name Programm? Bild: dpa

Mit Schuld an vielen Krankheiten könne der moderne Lebensstil sein, so Nobelpreisträger Rosbash. „Im Dunkeln arbeitet die innere Uhr wie programmiert und sie arbeitet auch gut in einem regelmäßigen Wechsel zwischen hell und dunkel“, sagt er. „Aber wenn wir wenig schlafen und uns ständig künstlichem Licht aussetzen – vor allem dem blauen Computerlicht – gerät die innere Uhr durcheinander, der Zyklus von Per funktioniert nicht mehr richtig, und es kann zu diversen Veränderungen im Stoffwechsel kommen.“ Störungen der inneren Uhren scheinen auch das Risiko für psychische Krankheiten zu erhöhen. Eine der größten Studien mit mehr als neunzigtausend Teilnehmern wurde kürzlich von Forschern der Universität Glasgow publiziert. Diejenigen, die während Ruhezeiten aktiv waren und/oder am Tage ruhten, erkrankten häufiger an Depressionen oder bipolaren Störungen.

Macht Schlafmangel depressiv?

Wie aktiv die Probanden Tag und Nacht waren, wurde mittels eines Beschleunigungssensors am Handgelenk registriert – damit war die Studie aussagekräftiger als frühere, in denen die Teilnehmer selbst angaben, wie aktiv sie waren. „Wir haben immer mehr Hinweise, dass Störungen der inneren Uhr ursächlich für psychische Krankheiten verantwortlich sein können“, sagt Robert Perneczky, Psychiater von der LMU in München. Nachgewiesen ist etwa, dass genetische Varianten des Clock-Gens beim Menschen zu manisch-depressivem Verhalten führen können. Medikamente gegen Depressionen oder Schizophrenie können gestörte Rhythmen wieder synchronisieren. In der Glasgower Studie zeigten diejenigen mit gestörtem Tag-Nacht-Rhythmus längere Reaktionszeiten. „Wir sehen bei vielen Menschen mit gestörter Hirnfunktion wie Alzheimer-Patienten Störungen des Tag-und-Nacht-Rhythmus“, sagt Perneczky. Typisch ist das „Sundowning“: Am Abend werden die Betroffenen unruhig, laufen umher, sind nervös und können nicht schlafen. Bei Alzheimer wird unter anderem das Nervengebiet im Hirn geschädigt, in dem sich die innere Uhr befindet.

Tipps zum besseren Schlafen gehören bei dem Psychiater zur Standardtherapie. Schichtarbeitern rät er, entweder nachts oder tags zu arbeiten, nicht aber im Wechsel. Kommt zusätzlicher Stress hinzu, erhöhe das das Risiko für psychische Krankheiten. „Hatte man selbst oder jemand in der Familie schon mal psychische Krankheiten ist das umso wichtiger“, sagt der Psychiater. Lichttherapie oder Schlafentzug kann bei Depressiven die inneren Uhren wieder in Einklang bringen, und beim Sundowning hilft, wenn die Betroffenen tagsüber körperlich aktiv sind, man sie geistig stimuliert und gegen Abend für ruhige Umgebung sorgt. „An die Politik sind die Erkenntnisse über die innere Uhr ein klares Signal“, sagt Perneczky. „Durch weniger Schichtarbeit und Wohngebiete, wo man dunkel und ruhig schlafen kann, ließen sich viele psychische Leiden vermeiden.“

Quelle: F.A.Z.
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