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Verlagsspezial
Interview

Der lange Weg der Gentherapie zum Patienten

Es dauerte Jahre bis gentherapeutische Verfahren die Forschungslabors verließen.
Die Gentherapie ist ein völlig neuer Ansatz, und immer mehr Gentherapeutika sind für die Anwendung am Patienten zugelassen. Ein Gespräch mit Professor Dr. Boris Fehse, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gentherapie, über Herausforderungen, Risiken und ethische Konflikte.

Herr Professor Fehse, lange hat es gedauert, doch nun bahnen sich die Gentherapien den Weg in die Versorgung. Welches Potential sehen Sie für diese grundlegend neuen Therapien?
Ich möchte zuerst betonen, dass ich von somatischer Gentherapie spreche, die bei bereits existierenden Patienten angewendet wird. Je nach der Applikationsart unterscheiden wir dabei die Gentherapie außerhalb des Körpers – ex vivo –, beispielsweise an Blutzellen, und im Körper, also in vivo.

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Bild: Dagmar Claussen

Das Potential der Gentherapie lässt sich gut anhand der Statistiken zu den weltweit durchgeführten klinischen Studien illustrieren: Zwei Drittel betreffen Krebserkrankungen, monogene Erkrankungen folgen mit etwa zwölf Prozent. Besonders gut zur Krebsbehandlung eignen sich gentechnische Verfahren, weil bösartige Zellen gehäuft Mutationen aufweisen. Zudem lassen sich einige Krebsarten mit Immunzellen bekämpfen, die durch genetische Modifikationen, wie beispielsweise die CAR-T-Zell-Technik, verbessert werden können. Ein anderer klinischer Ansatz, der bereits zu zwei Zulassungen geführt hat, sind onkolytische Viren, die sich ausschließlich in Tumorzellen vermehren und diese dadurch abtöten.

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Die Idee der Gentherapie ist bestechend einfach, wenn ein einzelner Gendefekt eine Krankheit verursacht. Doch in der Praxis ist es nicht so einfach, den defekten Bereich zu ersetzen oder zu reparieren. Was sind die Herausforderungen?
Die Forschung konzentrierte sich bisher darauf, korrekte Genkopien mit Hilfe eines Gentransfervektors zusätzlich zu den defekten Genen in die krankheitsrelevanten Körperzellen einzubringen. Dieser Ansatz, auch als Genaddition bezeichnet, hat Vor- und Nachteile. So können Genvarianten benutzt werden, die größere Mengen an Protein oder aktivere Varianten eines Enzyms bilden. Außerdem ist es mit Hilfe der Vektoren prinzipiell möglich, jedes beliebige Gen in die Zielzellen einzuführen. Allerdings unterliegt die Genexpression nicht der natürlichen Regulation. Auch muss beachtet werden, dass die neue Genkopie stabil in das Genom sich teilender Zellen eingebaut wird, damit sie bei der Zellteilung nicht verlorengeht. Am besten funktionieren bisher Vektoren, die auf Viren basieren. Obwohl alle für die Virusvermehrung und -pathogenität relevanten Elemente entfernt werden, waren manche viralen Vektoren der ersten Generation mit zum Teil lebensbedrohlichen Risiken assoziiert. So kam es beispielsweise im Jahr 1998 in einer klinischen Studie in den Vereinigten Staaten zu unkontrollierbaren Immunreaktionen. In europäischen Studien entwickelten einige Patienten durch die Aktivierung krebsfördernder Gene infolge des zufälligen Einbaus der Genvektoren Leukämien. Zwischenzeitlich wurden die Vektoren sicherheitsoptimiert.

Wie bei neuen Verfahren üblich, fehlen auch für Gentherapie die Langzeiterfahrungen. Welche Risiken sehen Sie und wie können diese begrenzt werden?
Langzeiterfahrungen fehlen nicht generell – im Bereich der schweren Immundefizienzen gibt es Patienten, die vor mehr als zwei Jahrzehnten mit genetisch modifizierten Blutstammzellen erfolgreich behandelt wurden. Doch für viele der neueren Gentherapien fehlen naturgemäß Langzeitdaten zur Effizienz und Sicherheit. Vieles kann man im Labor vorab testen, manches aber erst in den klinischen Studien. Besonders späte Effekte werden womöglich erst nach der Zulassung beobachtet. Daher gilt es, bei völlig neuen Ansätzen behutsam vorzugehen.

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Das Genom-Editing-Verfahren CRISPR/Cas hat einen enormen Schub gebracht. Wie weit sind konkrete Anwendungen beim menschlichen Genom fortgeschritten?
Das CRISPR/Cas-Verfahren stellt für die gesamte Biotechnologie eine Revolution dar. Es ist ja in seiner ursprünglichen Form kein Korrektursystem, sondern als bakterielles Immunsystem dafür konzipiert, fremde Erbsubstanz an einer definierten Stelle zu zerschneiden. Für das klassische Genome Editing benötigen wir daher eine zweite Komponente – der durch die Genschere eingefügte Schnitt im Genom muss durch eines von zwei zelleigenen Reparatursystemen repariert werden. Der einfachere und effizientere Reparaturweg kann benutzt werden, um Gene zu zerstören, und funktioniert schon in klinischen Studien. Eine exakte Genkorrektur ist dagegen schwieriger und im klinischen Kontext noch sehr ineffizient.

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Die therapeutische Anwendung des CRISPR/Cas-Systems beim Menschen trifft auf mehrere Herausforderungen. Die Elemente der Genschere müssen in die richtigen Zielzellen eingeschleust werden, wozu es ebenfalls Vektoren braucht. Allerdings sollten die mit den Vektoren eingebrachten CRISPR/Cas-Elemente nach vollbrachter Arbeit am besten sofort wieder verschwinden, damit die Genschere das Genom nicht auch noch an anderen Stellen schneidet. Die derzeit populärsten CRIPSR/Cas-Genscheren stammen aus Bakterien, mit denen praktisch jeder Mensch im Laufe seines Lebens konfrontiert wird. Die meisten Menschen haben daher eine bereits bestehende ausgeprägte Immunantwort gegen die Cas9-Nuklease. Folglich kann die Genschere im menschlichen Körper ihre Funktion verlieren oder im schlimmsten Fall zu einer überschießenden Immunreaktion führen. Aktuell laufen etwa 20 klinische Genome-Editing-Studien. Diese fokussieren sich auf Funktionsverbesserungen durch Zerstörung einzelner Gene.

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Welche ethischen Fragen sind noch zu klären, damit dieses Verfahren in Forschung und Klinik mit dem menschlichen Genom guten Gewissens angewendet werden kann?
International gibt es einen breiten Konsens, dass für die somatische Gentherapie keine spezifischen ethischen Probleme bestehen, die über die grundsätzlichen Anforderungen an neue Therapien, die Durchführung klinischer Studien und die Zulassung von Medikamenten hinausgehen. Wie bei allen Therapieentwicklungen muss natürlich die Sicherheit der Patienten im Vordergrund stehen.

Für die Herstellung von Gentherapeutika, die Durchführung klinischer Studien wie auch für die Zulassung von Gentherapeutika als Arzneimittel gibt es sehr detaillierte Regelwerke. Zudem werden klinische Studien durch die jeweils zuständigen Ethikkommissionen der Landesärztekammern geprüft. Eine ethische Frage, die sich bei vielen neuen Arzneimitteln inzwischen stellt, ist die der hohen Kosten und damit der allgemeinen und gleichberechtigten Verfügbarkeit.

Aktuell sind sechs Gentherapien von der Europäischen Arzneimittelbehörde zugelassen, in Deutschland haben bisher drei das Zulassungsverfahren passiert, manche werden in Einzelfallentscheidungen angewendet. Wie beurteilen Sie den Stand der Entwicklungen im Vergleich zu anderen Ländern?
Die EMA-Zulassungen gelten auch in Deutschland, die Zahl ist übrigens in den Vereinigten Staaten kaum größer. Der zurzeit am meisten diskutierte Unterschied ist die dort bereits erfolgte Zulassung der Gentherapie für die spinale Muskelatrophie, die in Europa für die nächsten Monate erwartet wird. Historisch am schnellsten war China, wo die ersten Gentherapeutika schon vor mehr als 15 Jahren zugelassen wurden.

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Ein sehr großer Unterschied besteht bei der Translation neuer Verfahren aus der Forschung in die klinische Prüfung, die in Europa wesentlich länger dauert als in den genannten Ländern. In den Vereinigten Staaten werden vielversprechende Konzepte von finanzstarken Universitäten oder mit Unterstützung gemeinnütziger Organisationen getestet, in China offensichtlich mit staatlichen Geldern. Dies führt zum Beispiel dazu, dass in beiden Ländern derzeit Hunderte klinischer Studien mit CAR-T-Zellen laufen, in Europa aber nur einige wenige. Hier müssen wir aufpassen, um nicht den Anschluss zu verlieren. Bei der Entwicklung der Grundlagen für die somatische Gentherapie war Deutschland in den letzten Jahrzehnten ganz vorne mit dabei. Aber jetzt, da die Ansätze endlich funktionieren und es darum geht, die Grundlagen umzusetzen, ziehen die Vereinigten Staaten und China weit davon.


Immer wieder kritisieren Akteure im Gesundheitswesen die hohen Kosten der Verfahren und fordern eine Priorisierung der Anwendung. Welche anderen Wege sehen Sie, um diese Innovationen allen Patienten zur Verfügung stellen zu können, die davon profitieren könnten?
Leider orientieren sich die Preise weniger am Herstellungsaufwand als mehr an Faktoren wie dem potentiellen Gewinn an Lebensjahren für den Patienten und den zukünftig eventuell einzusparenden Kosten, die für alternative Behandlungsoptionen anfallen würden. Dies lässt sich gut an dem Gentherapeutikum für die spinale Muskelatrophie illustrieren. Vor einigen Jahren machte das erste wirksame Medikament für diese sehr schwere Erbkrankheit mit jährlichen Behandlungskosten von mehreren hunderttausend Euro Schlagzeilen. Die neue Gentherapie verspricht bei der Behandlung nun einen lebenslangen Effekt, so dass ihre Kosten von aktuell etwa zwei Millionen Euro für die einmalige Anwendung im Vergleich zu denen des anderen Medikaments, welches lebenslang gegeben werden muss, auf lange Sicht vergleichsweise geringer erscheinen. Eine Möglichkeit wäre es, die Erstattung der Kosten an den Therapieerfolg zu koppeln. Dies erscheint insbesondere bei Therapien naheliegend, bei denen ausreichende Langzeiterfahrungen noch gar nicht vorliegen. Statt also sofort zwei Millionen Euro für die einmalige Behandlung zu bezahlen, könnte die Erstattung in jährlichen Raten über beispielsweise zehn Jahre erfolgen.

Für CAR-T-Zellen ist das Konzept, die genetisch modifizierten Zellen direkt vor Ort herzustellen, statt diese wie bisher um die halbe Welt zu fliegen, sehr vielversprechend. Diese Herstellung ginge nicht nur deutlich schneller, sie wäre durch die Patientennähe auch sicherer und deutlich günstiger.

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Wo glauben Sie, dass die Gentherapie in fünf Jahren stehen wird?
In den nächsten fünf Jahren wird es sicherlich mehrere weitere Zulassungen von Gentherapeutika geben. In der Hämatologie/Onkologie wird dies zum Beispiel weitere CAR-T-Zellprodukte für Blutkrebserkrankungen wie das multiple Myelom betreffen. Zugleich können die verfügbaren Therapien bei Patienten mit Hochrisikokonstellation wahrscheinlich früher zum Einsatz kommen. Auch wird es mehrere Zulassungen für Gentherapien im Bereich der monogenen Erbkrankheiten geben – wie Sichelzellanämie, Hämophilie oder verschiedene angeborene Immundefekte und lysosomale Speicherkrankheiten. Spannend bleibt die Frage, in welchem Umfang das Genome Editing im Bereich der klinischen Gentherapie Fuß fasst. In vielen Fällen werden neue Ansätze direkt mit der klassischen Genaddition konkurrieren. Um eine abschließende Bewertung der Überlegenheit des einen oder anderen Ansatzes vornehmen zu können, werden relativ große und langandauernde Studien benötigt.

Das Interview führten Anna Seidinger und Miriam Sonnet.

Die Gentherapie – eine Revolution der Medizin

Was lange Zeit nur in Forschungslaboren passierte, hält nun Einzug in die Behandlung von seltenen Erkrankungen: Mit Hilfe der Gentherapie werden Gene in menschliche Zellen eingebracht oder Abschnitte der Erbsubstanz verändert. Dies birgt viele Chancen, aber gleichzeitig auch Risiken.

Genetische Veränderung verschiedener Zelltypen

Die Gentherapie greift gezielt in die Erbsubstanz ein. Sie erfolgt entweder auf somatischer Ebene – also in den Körperzellen – oder in der Keimbahn. Letztere adressiert Spermien, Eizellen oder deren Vorläuferzellen. Die veränderten Gene werden damit an die Nachkommen vererbt, was bei der Therapie auf somatischer Ebene nicht der Fall ist. Gerade die Gentherapie in Zellen der Keimbahn wirft immer wieder ethische Diskussionen um die Fragen auf, ob das Ziel, in diese einzugreifen, überhaupt verfolgt werden sollte und welche Voraussetzungen gelten müssen,
um klinische Forschungen zu betreiben.

Vektoren bringen Gene an den Zielort

Um therapeutische DNA-Abschnitte gezielt in Zellen einzuschleusen („Genaddition“), werden Vektoren (Genfähren) verwendet, die häufig von Viren abstammen. Damit wird ein defekter Abschnitt der Erbsubstanz, beispielsweise bei der Hämophilie-B das defekte Faktor-IX-Gen, durch ein funktionsfähiges ergänzt. Das wiederum ermöglicht es den Zellen, das fehlende Produkt, in diesem Fall den Gerinnungsfaktor IX, herzustellen. Während bei der Hämophilie noch Studien laufen, existieren bereits Gentherapien für andere Erbkrankheiten, zum Beispiel beta-Thalassämie sowie eine erbliche Netzhautdystrophie. Zulassungen gibt es auch für sogenannte CAR-T-Zellen, die über einen gentechnisch hergestellten Rezeptor bestimmte Formen von Krebs erkennen und zerstören.

Genschere schneidet die Erbsubstanz

Neben der Additionstherapie ist es mit einer weiteren Gentherapie viel gezielter möglich, die Erbsubstanz zu modifizieren. Das CRISPR/Cas9-System stammt ursprünglich aus Bakterien und dient der Abwehr von Viren, indem es virale DNA zerstört. Die abgeleitete Methode, auch als Gen-Editing bezeichnet, basiert demnach auf einer Art Genschere. Damit können zum Beispiel defekte Gene ausgeschaltet oder per Einfügen intakter DNA-Sequenzen repariert werden. Letzteres ist für die klinische Anwendung momentan noch zu ineffizient, könnte in Zukunft aber die Genaddition ersetzen. Derzeit laufen vor allem Studien zur Ausschaltung von Genen, zum Beispiel eines HIV-Rezeptors in Blutzellen.

Die Ursache von Krankheiten heilen

Die wohl größte Chance gentherapeutischer Maßnahmen besteht in ihrem Wirkmechanismus. Durch die Reparatur beziehungsweise die Addition eines intakten Gens behandelt sie ursächlich und nicht nur symptomatisch. Im besten Fall ist nur eine einzige Anwendung nötig. Im Gegensatz zu medikamentösen Therapien, bei denen die Patienten eine chemische Substanz oder Eiweiß erhalten, bringt die Gentherapie Zellen in die Lage, einen lebensnotwendigen Stoff selbst herzustellen. Sie eignet sich daher nicht nur, um Erbkrankheiten zu korrigieren, sondern sie kann auch dazu verwendet werden, spezielle Immunantworten auszulösen oder bestimmte Zellen absterben zu lassen. Forscher erhoffen sich, die Therapie bei zahlreichen Krankheiten einsetzen zu können, beispielsweise bei Krebs, HIV, Augen- und Atemwegserkrankungen sowie bei Parkinson.

Die Risiken der Gentherapie

In das Erbgut einzugreifen und dadurch den Menschen zu verändern und zu optimieren – Science-Fiction-Filme griffen dieses Thema schon vor Jahren auf. Zwar ist dieses
Szenario noch weit von der Wirklichkeit entfernt; dennoch gingen vor einem Jahr Schlagzeilen um die Welt, als ein chinesischer Forscher Embryonen mit Hilfe von CRISPR/Cas9 veränderte, um sie gegen HIV immun zu machen. Neben ethischen Konflikten birgt die Gentherapie weitere Risiken. Im Beispiel von CRISPR/Cas9 muss die Genschere an einem bestimmten Ort im Genom schneiden. Ist die außerplanmäßig aktiv, kann das zu DNA-Brüchen an unerwünschten Stellen führen; die Folgen sind noch nicht voraussehbar. Zudem stammen die meisten Vektoren von Viren ab – sie können unerwünschte Immunreaktionen auslösen oder bei ihrem Einbau ins Genom Krebsgene anschalten. Insgesamt fehlen für viele Gentherapien bisher Langzeitdaten zu Effizienz und Sicherheit – mögliche Nebenwirkungen sind noch nicht umfassend aufgeklärt.

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